برهم‌کنش‌ها و اتصال دارو-گیرنده

برهم‌کنش دارو-گیرنده عبارت است از اتصال برگشت‌پذیر (و گاهی کووالانسی) یک مولکول دارو به یک گیرنده ماکرومولکولی خاص، رویدادی که عمل فارماکولوژیک را آغاز می‌کند. شیمی این اتصال – تمایل آن، مکمل بودن مولکولی آن، و تغییر کنفورماسیونی که ایجاد می‌کند – تعیین می‌کند که آیا یک دارو به عنوان آگونیست، آنتاگونیست، یا تعدیل‌کننده عمل می‌کند و قدرت آن چقدر است.

Definition

برهم‌کنش دارو-گیرنده عبارت است از اتصال یک دارو (لیگاند) به یک ماکرومولکول گیرنده خاص، که با یک تمایل (ثابت تفکیک تعادلی، Kd) و یک کارایی ذاتی مشخص می‌شود که با هم پاسخ فارماکولوژیک را تعیین می‌کنند.

Scope

این موضوع به مبانی فیزیکوشیمیایی اتصال دارو به گیرنده‌ها می‌پردازد: تمایل و ثابت تفکیک تعادلی، توصیف اتصال بر اساس قانون کنش جمعی (اشغال)، تمایز بین تمایل و کارایی، انواع لیگاند (آگونیست، آنتاگونیست، آگونیست جزئی و معکوس)، و پارامترهای اتصالی که برای کمی‌سازی این برهم‌کنش‌ها استفاده می‌شوند. این یک مدخل مرجع مکانیکی است و به دوز یا انتخاب درمان نمی‌پردازد.

Core questions

• یک دارو چقدر محکم به گیرنده خود متصل می‌شود و این تمایل چگونه اندازه‌گیری می‌شود؟
• تفاوت بین تمایل و کارایی چیست؟
• قانون کنش جمعی چگونه اشغال گیرنده را توصیف می‌کند؟
• چه انواع روابط لیگاند-گیرنده وجود دارد (آگونیست، آنتاگونیست، جزئی، معکوس)؟
• اتصال رقابتی و غیررقابتی چگونه در تأثیر خود بر پاسخ متفاوت هستند؟

Key concepts

• تمایل و ثابت تفکیک (Kd)
• قانون کنش جمعی و اشغال گیرنده
• کارایی و فعالیت ذاتی
• آگونیست، آنتاگونیست، آگونیست جزئی، آگونیست معکوس
• اتصال رقابتی در مقابل غیررقابتی
• جایگاه‌های آلوستریک در مقابل اورتوستریک
• اتصال رادیولیگاند و تخمین Kd/Bmax

Key theories

نظریه اشغال در عمل دارو

پاسخ به کسری از گیرنده‌ها که یک دارو اشغال می‌کند مربوط می‌شود، که با تعادل کنش جمعی بین داروی آزاد، گیرنده آزاد، و کمپلکس دارو-گیرنده توصیف می‌شود؛ این امر تمایل (Kd) را به عنوان یک پارامتر اساسی اتصال به دست می‌دهد.

مدل عملیاتی (تمایل در مقابل کارایی)

بلک و لف جداسازی تمایل اتصال یک لیگاند از کارایی آن – ظرفیت تولید پاسخ پس از اتصال – را رسمی کردند، به طوری که دو دارو با تمایل یکسان می‌توانند در حداکثر اثر متفاوت باشند، که آگونیسم جزئی را به صورت کمی توضیح می‌دهد.

Mechanisms

اتصال توسط برهم‌کنش‌های مولکولی مکمل – پیوندهای هیدروژنی، تماس‌های یونی و آب‌گریز، و مکمل بودن شکل – بین دارو و یک جایگاه تعریف‌شده روی گیرنده هدایت می‌شود. طبق قانون کنش جمعی، داروی آزاد و گیرنده آزاد با هم ترکیب می‌شوند و یک کمپلکس دارو-گیرنده را تشکیل می‌دهند، و ثابت تفکیک تعادلی (Kd) تمایل برهم‌کنش را اندازه‌گیری می‌کند. اشغال گیرنده برای ایجاد اثر ضروری است اما کافی نیست: کارایی ذاتی دارو تعیین می‌کند که یک سطح معین از اشغال چقدر پاسخ تولید می‌کند، به همین دلیل مدل عملیاتی بلک و لف تمایل را از کارایی جدا می‌کند. آگونیست‌ها متصل شده و فعال می‌کنند؛ آنتاگونیست‌ها بدون فعال‌سازی متصل می‌شوند و دسترسی آگونیست را مسدود می‌کنند (رقابتی) یا گیرنده را به صورت غیررقابتی تغییر می‌دهند؛ آگونیست‌های جزئی یک اثر زیرحداکثری تولید می‌کنند؛ آگونیست‌های معکوس فعالیت ذاتی را کاهش می‌دهند. لیگاندهای آلوستریک به جایگاهی متفاوت از جایگاه درون‌زا (اورتوستریک) متصل می‌شوند و پاسخ را تنظیم می‌کنند، مکانیزمی که در فارماکولوژی گیرنده مدرن محوری است.

Clinical relevance

تمایل و کارایی اتصال توضیح می‌دهند که چرا داروهایی که روی یک گیرنده عمل می‌کنند، در قدرت و در فعال‌سازی یا مسدود کردن آن متفاوت هستند، و این مفاهیم زیربنای چگونگی شناسایی و بهینه‌سازی مولکول‌های کاندید در شیمی دارویی هستند. محتوای اینجا مکانیکی و آموزشی است و راهنمایی برای تجویز یا دوزدهی محسوب نمی‌شود.

Evidence & guidelines

اصطلاحات کمی اتصال (تمایل، Kd، کارایی، تعاریف آگونیست و آنتاگونیست) از نام‌گذاری استاندارد IUPHAR پیروی می‌کنند؛ رابطه چنگ-پروسوف روش متداول برای تبدیل IC50 مهاری به ثابت تمایل در اتصال رقابتی است.

History

ایده گیرنده با لانگلی و ارلیش آغاز شد، و ا. ج. کلارک قانون کنش جمعی را برای کمی‌سازی عمل دارو در دهه‌های 1920-1930 به کار برد. استفنسون مفهوم کارایی را در سال 1956 برای توضیح آگونیسم جزئی معرفی کرد، و مدل عملیاتی بلک و لف در سال 1983 تمایل و کارایی را در یک چارچوب کمی واحد که همچنان استاندارد است، متحد کرد.

Debates

آیا اشغال گیرنده اثر دارو را پیش‌بینی می‌کند؟

نظریه کلاسیک اشغال، پاسخ را به کسری از گیرنده‌های متصل شده مرتبط می‌کند، اما نیاز به استناد به کارایی و «گیرنده‌های یدکی» نشان می‌دهد که اشغال به تنهایی یک پیش‌بینی‌کننده ناقص است؛ مدل عملیاتی اتصال را با رابطه مشاهده شده غلظت-اثر تطبیق می‌دهد.

Key figures

• James Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• Robert Stephenson

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

تفاوت بین تمایل و کارایی چیست؟

تمایل توصیف می‌کند که یک دارو چقدر محکم به گیرنده خود متصل می‌شود (که توسط ثابت تفکیک Kd نشان داده می‌شود)، در حالی که کارایی توصیف می‌کند که دارو پس از اتصال چقدر مؤثر پاسخ تولید می‌کند. دو دارو می‌توانند تمایل یکسانی داشته باشند اما در کارایی متفاوت باشند، مانند یک آگونیست جزئی در مقابل یک آگونیست کامل.

آنتاگونیست رقابتی چیست؟

یک آنتاگونیست رقابتی به همان جایگاه آگونیست متصل می‌شود بدون اینکه گیرنده را فعال کند، بنابراین می‌توان با افزایش غلظت آگونیست بر آن غلبه کرد؛ این امر منحنی غلظت-پاسخ آگونیست را به سمت راست منتقل می‌کند.