روابط دوز-پاسخ
رابطه دوز-پاسخ چگونگی تغییر بزرگی اثر یک دارو را با دوز تجویز شده یا غلظت حاصل شده توصیف میکند. وقتی این رابطه بر روی محور دوز لگاریتمی رسم میشود، معمولاً یک منحنی سیگموئیدی را تشکیل میدهد که از آن میتوان دو ویژگی اصلی یک دارو – قدرت (دوز تولیدکننده یک اثر مشخص) و کارایی (حداکثر اثر قابل دستیابی) – را مستقیماً استخراج کرد.
Definition
رابطه دوز-پاسخ، رابطه کمی بین دوز یک دارو (یا غلظت آن در محل اثر) و بزرگی اثر بیولوژیکی حاصل است که معمولاً توسط یک منحنی لگاریتمی دوز-پاسخ سیگموئیدی که با قدرت و کارایی مشخص میشود، خلاصه میگردد.
Scope
این موضوع به کمیسازی عملکرد دارو از طریق منحنیهای دوز-پاسخ و غلظت-پاسخ میپردازد: تمایز بین پاسخهای درجهبندی شده و کمی، قدرت (EC50) در مقابل کارایی (Emax)، شیب و نقش ضریب هیل، و چگونگی تغییر این منحنیها توسط آگونیستها، آگونیستهای جزئی و آنتاگونیستها. این یک مدخل مرجع مکانیکی است و توصیههای دوزینگ ارائه نمیدهد.
Core questions
- چگونه اثر دارو با دوز یا غلظت تغییر میکند؟
- تفاوت بین قدرت (EC50) و کارایی (Emax) چیست؟
- منحنیهای دوز-پاسخ درجهبندی شده و کمی چه تفاوتی با هم دارند؟
- آنتاگونیستهای رقابتی و غیررقابتی چگونه منحنی را تغییر میدهند؟
- ضریب هیل چه چیزی را در مورد شیب پاسخ به ما میگوید؟
Key concepts
- دوز-پاسخ درجهبندی شده در مقابل کمی
- قدرت و EC50
- کارایی و Emax
- منحنی لگاریتمی دوز-پاسخ (سیگموئیدی)
- ضریب هیل و شیب
- آنتاگونیسم رقابتی (تغییر موازی) در مقابل غیررقابتی
- شاخص درمانی (ED50 در مقابل TD50)
Key theories
- مدل غلظت-پاسخ سیگموئیدی (هیل/Emax)
- پاسخ با لگاریتم غلظت در امتداد یک منحنی سیگموئیدی که توسط Emax و EC50 (و شیب هیل) تعریف میشود، افزایش مییابد و راهی استاندارد برای بیان قدرت و کارایی و مقایسه کمی داروها ارائه میدهد.
- مدل عملیاتی آگونیسم
- چارچوب بلک و لف منحنی غلظت-پاسخ مشاهده شده را به میل و کارایی زیربنایی یک دارو مرتبط میکند و توضیح میدهد که چگونه آگونیسم جزئی، گیرندههای اضافی و بهره سیستم، موقعیت و حداکثر منحنی را شکل میدهند.
Mechanisms
با افزایش دوز یا غلظت، بخش فزایندهای از هدف درگیر میشود و اثر تا رسیدن به فلات رشد میکند و یک منحنی سیگموئیدی را ایجاد میکند، زمانی که اثر در برابر لگاریتم غلظت رسم شود. غلظتی که نیمی از حداکثر اثر را ایجاد میکند (EC50) نشاندهنده قدرت است و فلات (Emax) نشاندهنده کارایی است؛ ضریب هیل چگونگی تغییر شیب اثر در نزدیکی EC50 را توصیف میکند. منحنیهای درجهبندی شده یک اثر پیوسته را در یک سیستم واحد توصیف میکنند، در حالی که منحنیهای کمی نسبت جمعیتی را که به یک نقطه پایانی مشخص (همه یا هیچ) میرسند، توصیف میکنند و معیارهای جمعیتی مانند ED50 را ارائه میدهند. آنتاگونیستها منحنی را به صورت تشخیصی تغییر شکل میدهند: یک آنتاگونیست رقابتی منحنی آگونیست را به صورت موازی به سمت راست منتقل میکند بدون اینکه Emax را کاهش دهد، در حالی که یک آنتاگونیست غیررقابتی Emax را کاهش میدهد. مدل عملیاتی بلک و لف این ویژگیهای قابل مشاهده را به میل ذاتی و کارایی دارو مرتبط میکند.
Clinical relevance
تجزیه و تحلیل دوز-پاسخ روشی است که قدرت و کارایی تعریف و مقایسه میشوند و جدایی بین دوزهای مؤثر و سمی اساس مفهوم شاخص درمانی را تشکیل میدهد. محتوای اینجا چگونگی کمیسازی عملکرد دارو را به طور کلی توصیف میکند و مبنایی برای دوزینگ فردی یا تصمیمات درمانی نیست.
Evidence & guidelines
اصطلاحات قدرت و کارایی (EC50، Emax، اثرات آگونیست و آنتاگونیست بر منحنی) از قراردادهای فارماکولوژی کمی IUPHAR پیروی میکنند؛ تجزیه و تحلیل دوز-پاسخ ترکیبی از روشهای اثر میانه و ایزوبولوگرام پیروی میکند.
History
معادله اوایل قرن بیستم A. V. Hill برای اتصال لیگاند، شکل ریاضی را به منحنی غلظت-پاسخ سیگموئیدی داد و A. J. Clark در دهههای 1920-1930 تجزیه و تحلیل دوز-پاسخ را به طور سیستماتیک برای عملکرد دارو به کار برد. مدل عملیاتی بلک و لف (1983) و گزارشهای متوالی نامگذاری IUPHAR نحوه تعریف و گزارش قدرت و کارایی را استاندارد کردند و منحنی دوز-پاسخ را به زبان مشترک فارماکولوژی کمی تبدیل کردند.
Debates
- آیا قدرت یا کارایی ویژگی مهمتری از یک دارو است؟
- قدرت (EC50) غلظت مورد نیاز برای اثر را منعکس میکند و اغلب با شیمی قابل بهبود است، در حالی که کارایی (Emax) سقف پاسخ قابل دستیابی را تعیین میکند؛ اینکه کدام یک اهمیت بیشتری دارد به هدف درمانی بستگی دارد و اشتباه گرفتن این دو یک خطای تفسیری رایج است.
Key figures
- Archibald Vivian Clark
- James Black
- Paul Leff
- Archibald Hill
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- neubig-2003
- chou-2006
Frequently asked questions
- تفاوت بین قدرت و کارایی چیست؟
- قدرت، غلظت یا دوز مورد نیاز برای تولید یک اثر مشخص است (EC50 کمتر به معنای قدرت بیشتر است)، در حالی که کارایی حداکثر اثری است که یک دارو میتواند تولید کند (Emax). یک دارو میتواند بسیار قوی باشد اما کارایی پایینی داشته باشد، مانند یک آگونیست جزئی.
- چرا محور دوز معمولاً لگاریتمی است؟
- اثرات دارویی طیف وسیعی از غلظتها را در بر میگیرد و رسم در برابر لگاریتم دوز، رابطه را به یک سیگموئید تقریباً متقارن تبدیل میکند، که خواندن و مقایسه EC50 و شیب را در بین داروها آسان میکند.