انواع گیرنده‌ها و پیام‌رسانی پروتئین G

گیرنده‌های دارویی به تعداد کمی از ابرخانواده‌های ساختاری و عملکردی تقسیم می‌شوند که هر یک دارای شیوه مشخصی از انتقال سیگنال هستند. بزرگترین و پرکاربردترین آنها در داروها، خانواده گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G (GPCR) است که ساختار هفت‌گذرغشایی آنها اتصال لیگاند را به پروتئین‌های G درون‌سلولی و پیام‌رسان‌های ثانویه مرتبط می‌کند؛ سایر دسته‌های اصلی شامل کانال‌های یونی دریچه‌دار با لیگاند، گیرنده‌های مرتبط با آنزیم (کیناز) و گیرنده‌های هسته‌ای درون‌سلولی هستند.

Definition

فارماکولوژی گیرنده‌ها مطالعه دسته‌های ساختاری گیرنده‌های دارویی و مکانیسم‌های انتقال سیگنال – به ویژه آبشار پیام‌رسانی گیرنده جفت‌شونده با پروتئین G – است که از طریق آن فعال‌سازی گیرنده به پاسخ سلولی و فیزیولوژیکی تبدیل می‌شود.

Scope

این موضوع به بررسی ابرخانواده‌های اصلی گیرنده‌ها و منطق انتقال سیگنال آنها، با تأکید بر GPCRها و پیام‌رسانی پروتئین G می‌پردازد. این شامل طبقه‌بندی گیرنده‌ها، چرخه پروتئین G و آبشارهای پیام‌رسان ثانویه، تفاوت زمانی بین پیام‌رسانی سریع یونوتروپیک و متابوتروپیک کندتر، و مفاهیمی مانند تعدیل آلوستریک، آگونیسم سوگیرانه و حساسیت‌زدایی است. این یک مدخل مرجع مکانیکی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• ابرخانواده‌های اصلی گیرنده‌ها کدامند و چه تفاوتی با یکدیگر دارند؟
• یک گیرنده جفت‌شونده با پروتئین G چگونه سیگنال را از عرض غشا منتقل می‌کند؟
• کدام پیام‌رسان‌های ثانویه سیگنال را به داخل سلول حمل می‌کنند؟
• چرا گیرنده‌های کانال یونی در میلی‌ثانیه عمل می‌کنند در حالی که GPCRها و گیرنده‌های هسته‌ای کندتر عمل می‌کنند؟
• آگونیسم سوگیرانه و تعدیل آلوستریک چیست و چرا برای طراحی دارو اهمیت دارند؟

Key concepts

• ابرخانواده‌های گیرنده (GPCR، کانال یونی دریچه‌دار با لیگاند، مرتبط با کیناز، هسته‌ای)
• معماری هفت‌گذرغشایی (7TM)
• پروتئین‌های G هتروتریمری (Gs، Gi، Gq)
• پیام‌رسان‌های ثانویه (cAMP، IP3، دی‌آسیل‌گلیسرول، کلسیم)
• پیام‌رسانی یونوتروپیک در مقابل متابوتروپیک
• تعدیل آلوستریک و آگونیسم سوگیرانه
• حساسیت‌زدایی و درونی‌سازی گیرنده

Key theories

کمپلکس سه‌تایی و انتخاب ساختاری

فعال‌سازی GPCR با تعادل بین لیگاند، گیرنده و پروتئین G توصیف می‌شود که در آن آگونیست‌ها ساختارهای فعال گیرنده را تثبیت می‌کنند؛ بسط‌های این مدل فعالیت سازنده، آگونیسم معکوس و پیام‌رسانی سوگیرانه را توضیح می‌دهند.

Mechanisms

گیرنده‌ها بر اساس نحوه انتقال سیگنال‌ها گروه‌بندی می‌شوند. کانال‌های یونی دریچه‌دار با لیگاند (گیرنده‌های یونوتروپیک) در عرض میلی‌ثانیه پس از اتصال، یک منفذ را باز می‌کنند و پیام‌رسانی سیناپسی سریع ایجاد می‌کنند. GPCRها (گیرنده‌های متابوتروپیک، هفت‌گذرغشایی) اتصال آگونیست را به یک پروتئین G هتروتریمری مرتبط می‌کنند که زیرواحدهای آلفا و بتا-گامای آن سپس آنزیم‌ها و کانال‌های اثرگذار را تعدیل می‌کنند: Gs آدنیلیل سیکلاز را تحریک می‌کند و Gi آن را مهار می‌کند تا سطوح cAMP را تنظیم کند، در حالی که Gq فسفولیپاز C را فعال می‌کند تا اینوزیتول تری‌فسفات و دی‌آسیل‌گلیسرول تولید کرده و کلسیم درون‌سلولی را آزاد کند. گیرنده‌های مرتبط با کیناز سیگنال‌ها را از طریق آبشارهای فسفوریلاسیون منتقل می‌کنند، و گیرنده‌های هسته‌ای به لیگاندهای لیپوفیلیک درون‌سلولی متصل می‌شوند و به عنوان فاکتورهای رونویسی تنظیم‌شده با لیگاند در طول ساعت‌ها عمل می‌کنند. کناکین و میلر GPCRها را به عنوان پروتئین‌های انعطاف‌پذیر از نظر ساختاری توصیف می‌کنند که لیگاندهای آنها می‌توانند حالت‌های فعال متمایز را تثبیت کنند، که اساس تعدیل آلوستریک و آگونیسم سوگیرانه است؛ فعال‌سازی پایدار باعث حساسیت‌زدایی و درونی‌سازی می‌شود که پاسخ را محدود و تغییر شکل می‌دهد.

Clinical relevance

بخش بزرگی از داروهای موجود در بازار از طریق GPCRها و سایر ابرخانواده‌های گیرنده عمل می‌کنند، بنابراین درک کلاس انتقال سیگنال به توضیح اینکه چرا داروها دارای پروفایل‌های اثر و دوره‌های زمانی خاصی هستند، کمک می‌کند. این مدخل توصیفی و آموزشی است و توصیه‌های درمانی یا دوزینگ ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

نام‌گذاری و طبقه‌بندی گیرنده‌ها از چارچوب راهنمای فارماکولوژی IUPHAR/BPS و اصطلاحات فارماکولوژی کمی IUPHAR پیروی می‌کند؛ جزئیات مکانیکی در مراجع استاندارد فارماکولوژی تثبیت شده است.

History

تجزیه بیوشیمیایی پیام‌رسانی پروتئین G توسط رادبل و گیلمن در دهه‌های 1970-1980، و کلونینگ و توصیف ساختاری گیرنده‌های آدرنرژیک و سایر GPCRها توسط لفکویتز و کوبیلکا، تصویر مولکولی انتقال سیگنال گیرنده را ایجاد کرد. این پیشرفت‌ها، که با جوایز نوبل در سال‌های 1994 و 2012 به رسمیت شناخته شدند، فارماکولوژی گیرنده را از یک علم پدیدارشناختی به یک علم مولکولی تبدیل کردند و مفاهیم مدرن پیام‌رسانی آلوستریک و سوگیرانه را پایه‌گذاری کردند.

Debates

آیا آگونیسم سوگیرانه می‌تواند داروهای ایمن‌تری را ارائه دهد؟

لیگاند‌هایی که به طور انتخابی برخی از مسیرهای پایین‌دستی یک گیرنده را فعال می‌کنند در حالی که سایر مسیرها را دست‌نخورده می‌گذارند، نوید جداسازی سیگنال‌دهی درمانی از سیگنال‌دهی نامطلوب را می‌دهند، اما تبدیل سیگنال‌دهی سوگیرانه در آزمایشگاه به مزایای بالینی قابل اعتماد همچنان مورد بحث است.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Terry Kenakin

Seminal works

• kenakin-2010
• gronemeyer-2004
• neubig-2003

Frequently asked questions

چه چیزی گیرنده‌های جفت‌شونده با پروتئین G را به اهداف دارویی رایج تبدیل می‌کند؟

GPCRها بزرگترین ابرخانواده گیرنده را تشکیل می‌دهند، در سطح سلول قرار دارند که داروها می‌توانند به آنها دسترسی پیدا کنند، و بسیاری از سیستم‌های فیزیولوژیکی را از طریق پیام‌رسانی پیام‌رسان ثانویه چندکاره کنترل می‌کنند، که آنها را به اهداف قابل دسترس و با تأثیر بالا تبدیل می‌کند.

یک کانال یونی دریچه‌دار با لیگاند چه تفاوتی با یک GPCR دارد؟

یک کانال یونی دریچه‌دار با لیگاند مستقیماً در عرض میلی‌ثانیه پس از اتصال یک منفذ را باز می‌کند (پیام‌رسانی سریع، یونوتروپیک)، در حالی که یک GPCR به طور غیرمستقیم از طریق پروتئین‌های G و پیام‌رسان‌های ثانویه در یک بازه زمانی کندتر عمل می‌کند (پیام‌رسانی متابوتروپیک).