روابط دوز-پاسخ و فارماکودینامیک
فارماکودینامیک به مطالعه رابطه بین غلظت دارو و اثر بیولوژیکی تولید شده توسط آن میپردازد. رابطه دوز-پاسخ، و به طور بنیادیتر رابطه غلظت-اثر، چگونگی تغییر بزرگی یک اثر را با افزایش مقدار دارو در محل عمل توصیف میکند، که معمولاً در یک محدوده میانی به شدت افزایش مییابد و سپس به حداکثر خود نزدیک میشود.
Definition
رابطه دوز-پاسخ (غلظت-اثر) یک ارتباط کمی بین مقدار داروی موجود برای عمل و شدت اثر حاصل است که معمولاً با یک مدل سیگموئید Emax توصیف میشود که با اثر حداکثر (Emax) و غلظت تولیدکننده اثر نیمهحداکثر (EC50) مشخص میشود.
Scope
این موضوع شکل منحنی غلظت-اثر، پارامترهای توصیفکننده آن (مانند اثر حداکثر و غلظت تولیدکننده اثر نیمهحداکثر)، تمایز بین قدرت (potency) و کارایی (efficacy)، و مدلهایی که غلظت دارو را در طول زمان به اثر در طول زمان مرتبط میکنند، را پوشش میدهد. این یک مدخل مرجع و آموزشی است و توصیههای دوز یا درمان را ارائه نمیدهد.
Core questions
- شدت اثر دارو چگونه با غلظت در محل عمل تغییر میکند؟
- چه پارامترهایی یک منحنی غلظت-اثر را خلاصه میکنند؟
- قدرت و کارایی چه تفاوتی با یکدیگر دارند؟
- چرا اثر اغلب از غلظت پلاسما عقب میماند و این تأخیر چگونه مدلسازی میشود؟
Key concepts
- رابطه غلظت-اثر
- اثر حداکثر (Emax)
- غلظت مؤثر نیمهحداکثر (EC50)
- قدرت در مقابل کارایی
- ضریب هیل (شیب)
- هیسترزیس بین غلظت و اثر
- پنجره درمانی
Key theories
- مدل سیگموئید Emax (هیل)
- رابطه غلظت-اثر معمولاً با یک تابع سیگموئید نمایش داده میشود که در آن اثر با افزایش غلظت از صفر به سمت حداکثر (Emax) افزایش مییابد، با EC50 که نقطه نیمهحداکثر را نشان میدهد و یک عامل شیب که تندی را توصیف میکند.
- مدل کمپارتمان-اثر (پیوند)
- شاینر و همکارانش یک کمپارتمان اثر فرضی را برای مدلسازی تأخیر زمانی بین غلظت پلاسما و اثر معرفی کردند که حلقه هیسترزیس را از بین میبرد و امکان تخمین همزمان PK/PD را فراهم میآورد.
Mechanisms
اثر دارو از طریق تعامل با یک هدف (target) ایجاد میشود، و با افزایش غلظت در محل عمل، اثر معمولاً یک منحنی سیگموئید را به سمت حداکثری دنبال میکند که توسط تعداد و پاسخدهی اهداف موجود تعیین میشود. این منحنی با Emax (اثر سقفی)، EC50 (غلظتی که نیمی از Emax را ایجاد میکند، شاخصی از قدرت)، و یک عامل شیب خلاصه میشود. از آنجایی که محل عمل اغلب خارج از پلاسما است، اثر میتواند از غلظت پلاسما عقب بماند و یک حلقه هیسترزیس (hysteresis loop) ایجاد کند؛ مدلهای کمپارتمان-اثر (effect-compartment models) یک غلظت فرضی را در تعادل با محل اثر معرفی میکنند تا این تأخیر را توصیف کرده و فارماکوکینتیک را با فارماکودینامیک در طول زمان مرتبط سازند.
Clinical relevance
روابط غلظت-اثر توضیح میدهند که چرا هم کارایی و هم عوارض جانبی به مواجهه بستگی دارند و چرا یک پنجره درمانی بین اثر ناکافی و اثر بیش از حد وجود دارد. این مدخل این اصول را برای مرجع آموزشی ارائه میدهد و مبنایی برای انتخاب دوزها یا فردیسازی درمان نیست.
Evidence & guidelines
آژانسهای نظارتی راهنماییهایی در مورد تحلیل مواجهه-پاسخ در توسعه دارو ارائه میدهند که این مفاهیم فارماکودینامیک را برای حمایت از تصمیمات دوزینگ در طول فرآیند نظارتی به کار میبرد؛ نظریه بنیادی در متون استاندارد فارماکولوژی و فارماکوکینتیک خلاصه شده است.
History
فارماکودینامیک کمی از نظریه اشغال گیرنده (receptor-occupancy theory) و کاربرد ایدههای کینتیکی در اثر دارو نشأت گرفت. تحلیل گرهارد لوی (Gerhard Levy) از کینتیک اثرات فارماکولوژیک، سیر زمانی غلظت را به سیر زمانی پاسخ مرتبط ساخت، و مدل کمپارتمان-اثر شاینر و همکارانش در سال 1979 راهی عملی برای مدیریت تأخیر بین غلظت و اثر فراهم کرد و مدلسازی یکپارچه PK/PD را که اکنون در این زمینه استاندارد است، پایهگذاری نمود.
Key figures
- Gerhard Levy
- Lewis Sheiner
- Stuart Beal
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
Related topics
Seminal works
- levy-1966
- sheiner-1979
Frequently asked questions
- تفاوت بین قدرت و کارایی چیست؟
- کارایی به حداکثر اثری اشاره دارد که یک دارو میتواند تولید کند (Emax)، در حالی که قدرت به غلظت یا دوز مورد نیاز برای تولید یک اثر معین اشاره دارد که با EC50 شاخصگذاری میشود؛ یک داروی قویتر در غلظتهای پایینتر عمل میکند اما لزوماً کارایی بیشتری ندارد.
- چرا اثر دارو گاهی اوقات از غلظت پلاسما عقب میماند؟
- هنگامی که محل عمل پلاسما نیست، زمان لازم است تا دارو به محل اثر توزیع شده و با آن به تعادل برسد، که یک تأخیر (هیسترزیس) ایجاد میکند که مدلهای کمپارتمان-اثر برای توصیف آن طراحی شدهاند.