گزینشپذیری درمانی و سمیت
گزینشپذیری درمانی به ترجیح یک دارو برای هدف یا بافت مورد نظر خود نسبت به سایرین اشاره دارد و این همان چیزی است که یک اثر مفید را از سمیت جدا میکند. رابطه بین دوزی که اثر مطلوب را تولید میکند و دوزی که آسیب میرساند، توسط شاخص درمانی و پنجره درمانی نشان داده میشود – بیانهای کمی از میزان حاشیه ایمنی که یک دارو فراهم میکند.
Definition
گزینشپذیری درمانی درجهای است که یک دارو بر روی هدف یا بافت مورد نظر خود نسبت به سایرین عمل میکند، و شاخص درمانی نسبت کمی بین دوز ایجاد کننده سمیت و دوز تولید کننده اثر درمانی مطلوب است که حاشیه ایمنی یک دارو را نشان میدهد.
Scope
این موضوع مفاهیمی را پوشش میدهد که مکانیسم عمل یک دارو را به حاشیه ایمنی آن پیوند میزند: گزینشپذیری هدف و بافت، فعالیت خارج از هدف، شاخص درمانی (نسبت دوز سمی به دوز مؤثر) و پنجره درمانی، سمیت وابسته به دوز در مقابل سمیت مرتبط با مکانیسم، و استراتژیهای شیمی دارویی مورد استفاده برای گسترش شکاف بین اثربخشی و آسیب. این یک مدخل مرجع مکانیکی است و مشاوره ایمنی، دوز یا درمان برای افراد ارائه نمیدهد.
Core questions
- چه چیزی یک دارو را برای هدف مورد نظر خود نسبت به اهداف خارج از هدف گزینشپذیر میکند؟
- حاشیه بین فایده و آسیب چگونه توسط شاخص درمانی کمیسازی میشود؟
- پنجره درمانی چیست و چرا باریک بودن آن مهم است؟
- اتصال خارج از هدف چگونه سمیت وابسته به دوز را ایجاد میکند؟
- چه استراتژیهای شیمیایی گزینشپذیری را بهبود میبخشند و حاشیه ایمنی را گسترش میدهند؟
Key concepts
- گزینشپذیری هدف و بافت
- فعالیت خارج از هدف
- شاخص درمانی (TD50/ED50)
- پنجره درمانی
- سمیت هدفمند (مبتنی بر مکانیسم) در مقابل سمیت خارج از هدف
- بهینهسازی گزینشپذیری در شیمی دارویی
- حاشیه ایمنی
Key theories
- شاخص و پنجره درمانی
- حاشیه ایمنی یک دارو به عنوان نسبت بین دوز سمی (مثلاً TD50) و دوز مؤثر (مثلاً ED50) بیان میشود؛ نسبت بزرگتر و پنجره درمانی وسیعتر به این معنی است که محدودههای دوز مؤثر و مضر به خوبی از هم جدا شدهاند.
Mechanisms
گزینشپذیری زمانی ایجاد میشود که یک دارو با میل ترکیبی بسیار بالاتری به هدف مورد نظر خود نسبت به اهداف خارج از هدف مرتبط ساختاری متصل شود، یا به طور ترجیحی به بافت مورد نظر برسد. سمیت میتواند هدفمند باشد – اغراق در مکانیسم خود دارو در بافتهای ناخواسته یا در مواجهه بیش از حد – یا خارج از هدف، جایی که اتصال به پروتئینهای ناخواسته اثرات مضر را تحریک میکند. شاخص درمانی حاشیه ایمنی حاصل را به عنوان نسبت دوز سمی به دوز مؤثر کمیسازی میکند، و پنجره درمانی محدوده مواجههای است که در آن بدون آسیب غیرقابل قبول، فایده به دست میآید؛ یک پنجره باریک فضای کمی بین این دو باقی میگذارد. از آنجا که بیشتر داروها از طریق مجموعهای محدود از خانوادههای هدف عمل میکنند، اهداف خارج از هدف مرتبط منبع مکرر عوارض جانبی هستند، و شیمیدانان دارویی با بهرهبرداری از تفاوتهای ساختاری بین هدف و خویشاوندان آن، گزینشپذیری را بهبود میبخشند. لیسون و اسپرینگتورپ نشان میدهند که چگونه خواص فیزیکوشیمیایی «شبیه به دارو» بر بیبندوباری و در نتیجه گزینشپذیری و ایمنی قابل دستیابی در یک سری شیمیایی تأثیر میگذارد.
Clinical relevance
گزینشپذیری و شاخص درمانی چارچوبی را ارائه میدهند که چرا برخی داروها بخشنده هستند در حالی که برخی دیگر نیاز به مراقبت دقیق دارند، و آنها در سطح مکانیکی توضیح میدهند که چگونه فایده و آسیب هنگام ارزیابی داروها متعادل میشوند. این مدخل توصیفی و آموزشی است؛ منبعی برای آستانههای ایمنی، دوز، یا راهنمایی درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
شاخص و پنجره درمانی مفاهیم استاندارد فارماکولوژی و نظارتی هستند که در مراجع اصلی توضیح داده شدهاند؛ ارزیابی گزینشپذیری بر اساس پروفایلسازی گسترده خارج از هدف و اصول فیزیکوشیمیایی «شبیه به دارو» که در شیمی دارویی تثبیت شدهاند، انجام میشود.
History
مفهوم «گلوله جادویی» پل ارلیخ – عاملی که به یک پاتوژن حمله میکند در حالی که میزبان را نجات میدهد – ریشه تاریخی گزینشپذیری درمانی است، و شاخص درمانی این ایده را به عنوان یک نسبت قابل اندازهگیری رسمی کرد. با فهرستبندی خانوادههای هدف مولکولی و امکانپذیر شدن پروفایلسازی گسترده خارج از هدف، گزینشپذیری از یک آرزو به یک هدف طراحی قابل اندازهگیری تبدیل شد، با قوانین فیزیکوشیمیایی «شبیه به دارو» که مبادله بین قدرت، گزینشپذیری و ایمنی را هدایت میکنند.
Debates
- آیا گزینشپذیری بالای هدف همیشه مطلوب است؟
- حداکثر گزینشپذیری سمیت خارج از هدف را کاهش میدهد، اما برای برخی بیماریها داروهایی که بر روی چندین هدف عمل میکنند («پلیفارماکولوژی») مؤثرتر هستند؛ میزان گزینشپذیری که باید دنبال شود، یک قضاوت طراحی وابسته به زمینه است تا یک قانون جهانی.
Key figures
- Paul Ehrlich
- Paul Leeson
- John Overington
- Andrew Hopkins
Related topics
Seminal works
- leeson-2007
- overington-2006
- neubig-2003
Frequently asked questions
- شاخص درمانی چیست؟
- شاخص درمانی نسبت بین دوزی است که سمیت ایجاد میکند و دوزی که اثر درمانی مطلوب را تولید میکند؛ شاخص بزرگتر نشاندهنده حاشیه ایمنی وسیعتر بین محدودههای دوز مؤثر و مضر است.
- تفاوت بین سمیت هدفمند و سمیت خارج از هدف چیست؟
- سمیت هدفمند (مبتنی بر مکانیسم) از عمل مورد نظر دارو ناشی میشود که در جایی یا زمانی که ناخواسته است رخ میدهد، در حالی که سمیت خارج از هدف از اتصال دارو به پروتئینهای ناخواسته ناشی میشود؛ بهبود گزینشپذیری عمدتاً سمیت خارج از هدف را کاهش میدهد.