برهمکنشها و اتصال دارو-گیرنده
برهمکنشهای دارو-گیرنده رویدادهای مولکولی هستند که از طریق آنها بیشتر داروها اثرات خود را تولید میکنند: یک دارو (لیگاند) به صورت فیزیکی با یک هدف ماکرومولکولی خاص، معمولاً یک پروتئین، مرتبط میشود و این ارتباط به یک پاسخ بیولوژیکی ترجمه میگردد. این حوزه اصول توصیفکننده چگونگی شناسایی اهداف توسط داروها، میزان محکمی و انتخابی بودن اتصال آنها، و چگونگی ارتباط اتصال با اثر را گردآوری میکند.
Definition
برهمکنش دارو-گیرنده، ارتباط برگشتپذیر (یا، کمتر معمول، برگشتناپذیر) بین یک مولکول دارو و یک جایگاه اتصال خاص بر روی یک ماکرومولکول هدف است که با میل ترکیبی، انتخابپذیری، و نحوه تبدیل اشغال جایگاه به یک اثر قابل اندازهگیری مشخص میشود.
Scope
این حوزه اتصال داروها به گیرندهها و اهداف ماکرومولکولی مرتبط را پوشش میدهد، از جمله مبنای شیمیایی شناسایی، توصیف کمی میل ترکیبی و اشغال، سینتیک اتصال و تفکیک، و تمایز بین جایگاههایی که برای یک مکان مشابه رقابت میکنند (ارتوستریک) و جایگاههایی که در مکانهای متمایز عمل میکنند (آلوستریک). این مبحث به عنوان فارماکودینامیک بنیادی چارچوببندی شده و اتصال را به عنوان گام بالادستی که عمل فارماکولوژیک پاییندستی را تعیین میکند، در نظر میگیرد؛ این حوزه دستورالعملهای دوزینگ یا درمان را ارائه نمیدهد.
Sub-topics
Core questions
- چه چیزی تعیین میکند که آیا یک دارو به یک گیرنده خاص متصل میشود و با چه شدتی؟
- نسبت گیرندههای اشغالشده چگونه با غلظت داروی آزاد مرتبط است؟
- نرخهای اتصال و تفکیک چگونه سیر زمانی و پایداری یک برهمکنش را شکل میدهند؟
- جایگاههای ارتوستریک و آلوستریک چگونه در نحوه تأثیرگذاری بر رفتار گیرنده متفاوت هستند؟
- یک آنتاگونیست چگونه در اتصال یا عمل یک آگونیست تداخل ایجاد میکند؟
Key concepts
- میل ترکیبی
- انتخابپذیری و اختصاصیت
- اشغال گیرنده
- ثابتهای سرعت اتصال و تفکیک
- ثابت تفکیک تعادلی (Kd)
- جایگاههای ارتوستریک در مقابل آلوستریک
- آگونیست، آنتاگونیست و آگونیست جزئی
- کارایی و فعالیت ذاتی
Key theories
- نظریه اشغال
- دیدگاه کلاسیک که بزرگی اثر یک دارو تابعی از نسبت گیرندههایی است که اشغال میکند، با حداکثر اثر در اشغال کامل؛ بعدها برای جداسازی اتصال (میل ترکیبی) از توانایی تولید پاسخ (کارایی) اصلاح شد.
- مدل عملیاتی آگونیسم
- چارچوبی که غلظت آگونیست، اشغال گیرنده و پاسخ بافتی را از طریق یک معیار عملیاتی کارایی به هم پیوند میدهد و امکان تخمین میل ترکیبی و کارایی را بدون فرض یک رابطه ثابت بین اشغال و اثر فراهم میکند.
Mechanisms
یک دارو ابتدا باید به هدف خود برسد و سپس با یک جایگاه اتصال تعریفشده از طریق نیروهای غیرکووالانسی مانند برهمکنشهای یونی، پیوند هیدروژنی، واندروالسی و آبگریز یک کمپلکس تشکیل دهد؛ اتصال کووالانسی برای اقلیتی از عوامل رخ میدهد و تمایل به ماندگاری طولانی دارد. قدرت کمپلکس حاصل، میل ترکیبی آن است که به صورت ثابت تفکیک تعادلی بیان میشود، و درجهای که یک دارو به جایگاه مورد نظر خود متصل میشود تا جایگاههای دیگر، انتخابپذیری آن است. اتصال به تنهایی برای ایجاد اثر کافی نیست: اشغال باید با یک تغییر ساختاری یا سیگنالینگ همراه باشد، و کارایی این همراهی، آگونیستها را که حالتهای فعال را تثبیت میکنند، از آنتاگونیستها که جایگاه را بدون فعال کردن آن اشغال میکنند، متمایز میسازد. چارچوب اشغال کلاسیک و اصلاح عملیاتی آن توصیف میکند که چگونه نسبت گیرندههای اشغالشده به اندازه پاسخ نگاشت میشود.
Clinical relevance
مفاهیم این حوزه مبنای درک و مقایسه انتخابپذیری، قدرت و مدت زمان عمل دارو هستند و تفسیر دادههای اتصال و غلظت-پاسخ در فارماکولوژی را آگاه میسازند. آنها مبنای مولکولی عمل دارو را در سطح مرجع توصیف میکنند و راهنمایی برای انتخاب یا دوزینگ هیچ درمان خاصی نیستند.
Evidence & guidelines
اصول اینجا از طریق فارماکولوژی آزمایشگاهی تثبیت شده و در متون مرجع استاندارد کدگذاری شدهاند، نه از طریق کارآزماییهای بالینی؛ اتحادیه بینالمللی فارماکولوژی پایه و بالینی (IUPHAR) نامگذاری اجماعی برای گیرندهها و اصطلاحات کمی مورد استفاده برای توصیف برهمکنشهای دارو-گیرنده را حفظ میکند.
History
فارماکولوژی کمی گیرنده از ایده اوایل قرن بیستم، مرتبط با لنگلی و ارلیش و رسمیشده توسط ا. جی. کلارک، که داروها با اشغال مواد گیرنده خاص به نسبت تعادل کنش جرمی عمل میکنند، رشد کرد. معرفی کارایی و مفهوم گیرندههای یدکی توسط استفنسون در سال ۱۹۵۶، اتصال را از پاسخ جدا کرد، و مدل عملیاتی بلک و لف در سال ۱۹۸۳ راهی کلی برای تخمین میل ترکیبی و کارایی از دادههای غلظت-پاسخ ارائه داد. تحلیلهای بعدی کولکوهون چگونگی ارتباط اتصال، گیتینگ، میل ترکیبی و کارایی را در سطح مکانیسمهای گیرنده منفرد روشن کرد.
Debates
- آیا اشغال به تنهایی اثر را تعیین میکند؟
- نظریه اولیه اشغال فرض میکرد که اثر متناسب با نسبت گیرندههای متصل است، اما کشف گیرندههای یدکی و آگونیستهای جزئی نشان داد که اتصال و ظرفیت ایجاد پاسخ متمایز هستند، که مفاهیم جداگانه میل ترکیبی و کارایی را برانگیخت.
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- E. J. Ariëns
- James W. Black
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- تفاوت بین میل ترکیبی و کارایی چیست؟
- میل ترکیبی توصیف میکند که یک دارو با چه شدتی به گیرنده خود متصل میشود، در حالی که کارایی توصیف میکند که داروی متصل شده چقدر مؤثر پاسخ تولید میکند؛ یک دارو میتواند به شدت متصل شود اما اثر کمی یا هیچ اثری تولید نکند، مانند آنتاگونیستها.
- آیا همه برهمکنشهای دارو-گیرنده برگشتپذیر هستند؟
- بیشتر آنها برگشتپذیر هستند و توسط نیروهای غیرکووالانسی در کنار هم نگه داشته میشوند تا دارو در نهایت تفکیک شود؛ اقلیتی پیوندهای کووالانسی تشکیل میدهند که اثرات بسیار طولانیمدت و گاهی عملاً برگشتناپذیر ایجاد میکنند.