برهمکنشهای دارو-گیرنده
برهمکنش دارو-گیرنده عبارت است از اتصال برگشتپذیر (و گاهی برگشتناپذیر) یک مولکول دارو به یک هدف ماکرومولکولی خاص، که اغلب یک پروتئین گیرنده است و یک اثر فارماکولوژیک را آغاز میکند. قدرت این اتصال (میل ترکیبی) و کسر اهداف اشغالشده، نقطه شروع کمی برای تقریباً تمام فارماکودینامیک را تشکیل میدهد.
Definition
برهمکنش دارو-گیرنده عبارت است از اتصال یک دارو (لیگاند) به یک گیرنده خاص یا سایر اهداف ماکرومولکولی، که توسط میل ترکیبی بین آنها کنترل میشود، اشغالشدگی گیرنده را تعیین میکند و رویداد اولیه در تولید اثر دارو است.
Scope
این موضوع به مبنای مولکولی چگونگی شناسایی و اتصال داروها به اهدافشان، دستههای اصلی اهداف دارویی، قانون کنش جرم (law of mass action) در مورد اتصال، و مفاهیم میل ترکیبی، اشغالشدگی و تعادلهای اتصال میپردازد. این مبحث برهمکنش را به عنوان یک مفهوم مرجع در نظر میگیرد و راهنمایی برای تجویز ارائه نمیدهد.
Core questions
- داروها به چه اهداف مولکولی متصل میشوند و شناسایی چگونه انجام میشود؟
- میل ترکیبی چگونه کسر گیرندههای اشغالشده را در یک غلظت معین تعیین میکند؟
- اتصال (اشغالشدگی) چگونه با اثر حاصل مرتبط است؟
- تفاوت بین میل ترکیبی و کارایی چیست؟
Key concepts
- گیرنده و لیگاند
- میل ترکیبی و ثابت تفکیک تعادلی
- اشغالشدگی گیرنده
- قانون کنش جرم
- سینتیک اتصال (اتصال و تفکیک)
- دستههای هدف دارویی: گیرندهها، آنزیمها، کانالهای یونی، ناقلها
- گزینشپذیری و اختصاصیت
- گیرندههای یدکی (ذخیره گیرنده)
Key theories
- مدل کنش جرم (اشغالشدگی) اتصال
- به دنبال کلارک، اتصال یک دارو به گیرنده آن به عنوان یک واکنش برگشتپذیر دو مولکولی که از قانون کنش جرم پیروی میکند، در نظر گرفته میشود، به طوری که اشغالشدگی کسری از یک تابع هذلولی (نوع لانگمیر) از غلظت دارو پیروی میکند که با یک ثابت تفکیک تعادلی مشخص میشود.
Mechanisms
داروها از طریق برهمکنشهای مکمل، معمولاً غیرکووالانسی (پیوندهای هیدروژنی، تماسهای یونی و آبگریز، نیروهای واندروالسی)، و گاهی از طریق پیوندهای کووالانسی که اثرات طولانیمدت ایجاد میکنند، به اهداف خود متصل میشوند. اتصال با قانون کنش جرم توصیف میشود: در حالت تعادل، کسر گیرندههای اشغالشده تابعی اشباعپذیر و هذلولی از غلظت دارو است که با ثابت تفکیک تعادلی خلاصه میشود. چهار دسته اصلی هدف عبارتند از گیرندهها (شامل گیرندههای جفتشونده با پروتئین G هفتگذرغشایی)، آنزیمها، کانالهای یونی و ناقلها. اشغالشدگی برای ایجاد اثر ضروری است اما کافی نیست: تبدیل اشغالشدگی به پاسخ به کارایی و جفتشدگی محرک-پاسخ بستگی دارد، به همین دلیل مدلهای عملیاتی یک تابع مبدل را برای ارتباط دادن اتصال به اثر مشاهدهشده اضافه میکنند.
Clinical relevance
از آنجا که میل ترکیبی و گزینشپذیری تعیین میکنند که یک دارو با کدام اهداف درگیر میشود، مفاهیم برهمکنش دارو-گیرنده مبنای چگونگی توصیف اقدامات و اثرات خارج از هدف داروها را تشکیل میدهند. این مدخل آموزشی است و اصول اتصال را در سطح مفهومی توصیف میکند؛ مبنایی برای دوزینگ فردی یا تصمیمات درمانی نیست.
Evidence & guidelines
نمادها و تعاریف استاندارد برای ثابتهای میل ترکیبی، ثابتهای تفکیک و اصطلاحات مرتبط با اتصال توسط کمیته IUPHAR در مورد نامگذاری گیرندهها و طبقهبندی داروها نگهداری میشوند و واژگان مورد توافق برای گزارش برهمکنشهای دارو-گیرنده را فراهم میکنند.
History
ایده اینکه داروها بر روی «مواد پذیرنده» خاصی عمل میکنند، توسط لنگلی و ارلیش در اوایل قرن بیستم پیشنهاد شد. کلارک در دهههای 1920 و 1930 با اعمال قانون کنش جرم بر اتصال دارو، به این مفهوم شکل کمی داد و چارچوب اشغالشدگی را بنیان نهاد. شناسایی و کلونسازی بعدی پروتئینهای گیرنده، از جمله گیرندههای جفتشونده با پروتئین G هفتگذرغشایی که توسط لفکوویتز و همکارانش توصیف شدند، گیرنده انتزاعی را به یک هدف مولکولی مشخص تبدیل کرد.
Debates
- آیا اشغالشدگی به طور کامل پاسخ را تعیین میکند؟
- نظریه ساده اشغالشدگی پیشبینی میکند که اثر، اشغالشدگی گیرنده را دنبال میکند، اما وجود گیرندههای یدکی و پاسخهای حداکثری وابسته به بافت نشان داد که اشغالشدگی و اثر یکسان نیستند، که مدلهای کارایی و عملیاتی (مبدل) را که اتصال را از جفتشدگی محرک-پاسخ جدا میکنند، برانگیخت.
Key figures
- Alfred Joseph Clark
- Paul Ehrlich
- John Newport Langley
- Robert Lefkowitz
- James Black
Related topics
Seminal works
- clark-1933
- black-leff-1983
- pierce-2002
Frequently asked questions
- میل ترکیبی در برهمکنش دارو-گیرنده چیست؟
- میل ترکیبی تمایل یک دارو برای اتصال به گیرنده خود است؛ این مفهوم با ثابت تفکیک تعادلی کمیسازی میشود، که در آن مقدار کمتر نشاندهنده اتصال محکمتر و در نتیجه میل ترکیبی بالاتر است.
- چرا یک دارو میتواند گیرندهها را اشغال کند بدون اینکه حداکثر اثر را تولید کند؟
- زیرا تولید اثر همچنین به کارایی و جفتشدگی کارآمد فعالسازی گیرنده با یک پاسخ پاییندستی نیاز دارد؛ میل ترکیبی اتصال را کنترل میکند، اما بزرگی اثر حاصل به عوامل فارماکودینامیک اضافی بستگی دارد.