سمیت سیستم اندام

بسیاری از داروها با آسیب رساندن به اندام‌های خاص – به‌ویژه کبد و کلیه‌ها، اما همچنین قلب، سیستم عصبی و سایر اندام‌ها – باعث آسیب می‌شوند. سمیت سیستم اندام از طریق مکانیسم‌هایی که یک داروی در گردش یا متابولیت‌های آن به بافت‌های خاص آسیب می‌رسانند، اینکه چرا این اندام‌ها به‌طور ترجیحی در معرض قرار می‌گیرند، و چگونگی شناسایی آسیب ناشی از آن مورد مطالعه قرار می‌گیرد. کبد و کلیه به دلیل نقششان در متابولیسم و دفع دارو، از اهمیت مرکزی برخوردارند.

Definition

سمیت سیستم اندام، آسیب ناشی از دارو است که در یک یا چند اندام یا بافت خاص متمرکز می‌شود و زمانی رخ می‌دهد که یک دارو یا متابولیت‌های آن، عملکرد سلولی را در آن اهداف از طریق مکانیسم‌هایی مانند تشکیل متابولیت‌های واکنش‌زا، آسیب میتوکندریایی، استرس اکسیداتیو یا تجمع فارماکولوژیک مختل می‌کنند.

Scope

این موضوع به بررسی سمیت اندام هدف در فارماکولوژی می‌پردازد، با تأکید بر آسیب کبدی ناشی از دارو و نفروتوکسیسیته و اشاره به کاردیوتوکسیسیته و سایر الگوها. این مقاله مکانیسم‌ها – متابولیت‌های واکنش‌زا، آسیب میتوکندریایی، استرس اکسیداتیو و تجمع – و تمایز بین آسیب ذاتی (وابسته به دوز) و ایدئوسینکراتیک را توصیف می‌کند. این یک مرجع آموزشی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چرا کبد و کلیه به ویژه در برابر سمیت دارویی آسیب‌پذیر هستند؟
• سمیت ذاتی (قابل پیش‌بینی) چه تفاوتی با سمیت ایدئوسینکراتیک دارد؟
• چه مکانیسم‌های سلولی زیربنای آسیب کبدی و کلیوی ناشی از دارو هستند؟
• سمیت اندام چگونه تشخیص داده می‌شود و به یک دارو نسبت داده می‌شود؟

Key concepts

• هپاتوتوکسیسیته / آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI)
• نفروتوکسیسیته
• کاردیوتوکسیسیته
• سمیت ذاتی (وابسته به دوز)
• سمیت ایدئوسینکراتیک
• متابولیت‌های واکنش‌زا
• آسیب میتوکندریایی و استرس اکسیداتیو
• قرار گرفتن در معرض اندام هدف و تجمع

Mechanisms

سمیت اندام هم نشان‌دهنده این است که چرا یک بافت در معرض قرار می‌گیرد و هم اینکه چگونه آسیب می‌بیند. کبد داروها را در اولین عبور از روده دریافت می‌کند و متابولیت‌های واکنش‌زا را در طول بیوترانسفورماسیون تولید می‌کند که می‌تواند مولکول‌های محافظ مانند گلوتاتیون را کاهش دهد، به پروتئین‌های سلولی متصل شود، به میتوکندری آسیب برساند و استرس اکسیداتیو و مرگ سلولی را تحریک کند؛ آسیب ممکن است ذاتی و قابل پیش‌بینی از دوز یا ایدئوسینکراتیک و نادر باشد (Yuan & Kaplowitz, 2013). کلیه داروها را تغلیظ و دفع می‌کند و در معرض غلظت‌های بالای دارویی لومینال و بینابینی قرار می‌گیرد که آن را مستعد سمیت توبولی، آسیب اکسیداتیو و آسیب کریستالی یا انسدادی می‌کند (Wu & Huang, 2018). در سراسر اندام‌ها، تمایز ذاتی در مقابل ایدئوسینکراتیک موازی با چارچوب نوع A / نوع B برای واکنش‌های نامطلوب است (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

آسیب کبدی ناشی از دارو یکی از دلایل اصلی نارسایی حاد کبد و خروج داروها از بازار است، و نفروتوکسیسیته اغلب به آسیب کلیوی اکتسابی در بیمارستان کمک می‌کند. درک اینکه کدام اندام‌ها در معرض خطر هستند و از طریق چه مکانیسمی، بخشی از ارزیابی شواهد و فارماکوویژیلانس است. این مدخل این مکانیسم‌ها را به عنوان مطالب مرجع توضیح می‌دهد و دستورالعمل‌های نظارت یا درمان را ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

فراوانی سمیت اندام بسته به دارو بسیار متفاوت است: هپاتوتوکسین‌های ذاتی مانند پاراستامول در مصرف بیش از حد، آسیب قابل پیش‌بینی و مرتبط با دوز ایجاد می‌کنند، در حالی که آسیب کبدی ایدئوسینکراتیک ناشی از دارو به ازای هر مواجهه نادر است، اما در مجموع برای بسیاری از داروها، یک علت اصلی آسیب جدی کبدی است (Yuan & Kaplowitz, 2013). نفروتوکسیسیته نیز به همین ترتیب وابسته به دارو و زمینه است (Wu & Huang, 2018).

Evidence & guidelines

درک مکانیسمی از بررسی‌های سم‌شناسی و کبد/کلیه (Yuan & Kaplowitz, 2013; Wu & Huang, 2018) حاصل می‌شود، در حالی که انتساب آسیب به یک دارو به روش‌های ارزیابی علیت و فارماکوویژیلانس متکی است تا یک آزمایش تشخیصی واحد. چارچوب‌های ذاتی/ایدئوسینکراتیک و نوع A/نوع B چارچوب مفهومی را فراهم می‌کنند (Edwards & Aronson, 2000).

History

شناخت اینکه اندام‌های خاص اهداف ترجیحی سمیت دارویی هستند، با فارماکولوژی و سم‌شناسی قرن بیستم رشد کرد، و هپاتوتوکسیسیته پاراستامول به یک مدل تعریف‌کننده آسیب ناشی از متابولیت‌های واکنش‌زا و وابسته به گلوتاتیون تبدیل شد. آسیب کبدی ناشی از دارو بارها منجر به خروج پس از بازاریابی شده است، که توجه را به پیش‌بینی مبتنی بر مکانیسم جلب کرده است (Yuan & Kaplowitz, 2013). تحقیقات نفروتوکسیسیته نیز با تمرکز بر مدیریت توبولی و نشانگرهای زیستی موازی با این روند بوده است (Wu & Huang, 2018).

Debates

آیا می‌توان سمیت ایدئوسینکراتیک اندام را قبل از وقوع پیش‌بینی کرد؟

سمیت ذاتی و وابسته به دوز قابل تکرار و پیش‌بینی است، اما آسیب ایدئوسینکراتیک نادر، وابسته به میزبان و به خوبی توسط آزمایش‌های استاندارد پیش‌بالینی شناسایی نمی‌شود، بنابراین اینکه آیا و چگونه می‌توان آن را پیش‌بینی کرد، یک سوال فعال در علم ایمنی دارو باقی می‌ماند.

Key figures

• Neil Kaplowitz
• Lily Yuan
• Hartmut Jaeschke
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• yuan-kaplowitz-2013
• wu-2018

Frequently asked questions

چرا کبد و کلیه اندام‌هایی هستند که اغلب توسط داروها آسیب می‌بینند؟

کبد محل اصلی متابولیسم دارو است و ابتدا در معرض داروها و متابولیت‌های واکنش‌زای آن‌ها قرار می‌گیرد، در حالی که کلیه داروها را برای دفع فیلتر و تغلیظ می‌کند و بنابراین با غلظت‌های محلی بالا مواجه می‌شود. هر دو عملکرد این اندام‌ها را در خط مقدم مواجهه با دارو قرار می‌دهد.

تفاوت بین سمیت ذاتی و ایدئوسینکراتیک چیست؟

سمیت ذاتی وابسته به دوز، قابل تکرار و قابل پیش‌بینی از دارو است – مانند مصرف بیش از حد پاراستامول – در حالی که سمیت ایدئوسینکراتیک نادر، عمدتاً مستقل از دوز، وابسته به عوامل میزبان و دشوار برای پیش‌بینی است.