سمیت شیمیایی و آسیب ناشی از دارو

سمیت شیمیایی و آسیب ناشی از دارو به مطالعه آسیب بافتی ناشی از داروهای درمانی، مواد شیمیایی صنعتی و خانگی، و سموم محیطی می‌پردازد. این حوزه توضیح می‌دهد که چگونه ترکیبات اگزوژن – به طور مستقیم یا پس از فعال‌سازی متابولیکی – به سلول‌ها آسیب می‌رسانند، چرا آسیب اغلب وابسته به دوز است اما گاهی غیرقابل پیش‌بینی، و چرا اندام‌های خاصی مانند کبد و کلیه اهداف مکرر هستند.

Definition

سمیت شیمیایی و آسیب ناشی از دارو به آسیب ساختاری و عملکردی سلول یا بافت ناشی از مواد شیمیایی و داروهای اگزوژن اشاره دارد که یا به عنوان یک اثر وابسته به دوز (ذاتی) عامل یا متابولیت‌های واکنش‌پذیر آن، یا به عنوان یک واکنش ایدئوسینکراتیک و وابسته به میزبان ایجاد می‌شود.

Scope

این موضوع مکانیسم‌های اصلی آسیب شیمیایی و دارویی (سمیت مستقیم سلولی، تشکیل متابولیت‌های واکنش‌پذیر، استرس اکسیداتیو، و واکنش‌های با واسطه ایمنی یا ایدئوسینکراتیک)، تمایز بین سمیت قابل پیش‌بینی و ایدئوسینکراتیک، و الگوهای آسیب اندامی که ایجاد می‌کنند را پوشش می‌دهد. این یک گزارش مرجع از مکانیسم و مورفولوژی است، نه راهنمایی در مورد دوز، پادزهرها، یا مدیریت بالینی مسمومیت.

Core questions

• چگونه داروها و مواد شیمیایی به طور مستقیم در مقابل از طریق متابولیت‌های واکنش‌پذیر به سلول‌ها آسیب می‌رسانند؟
• چه چیزی سمیت قابل پیش‌بینی و وابسته به دوز (ذاتی) را از آسیب ایدئوسینکراتیک و وابسته به میزبان جدا می‌کند؟
• چرا کبد و کلیه به ویژه در برابر آسیب شیمیایی و دارویی آسیب‌پذیر هستند؟
• مکانیسم‌های ایمنی چگونه به آسیب بافتی ناشی از دارو کمک می‌کنند؟

Key concepts

• سمیت ذاتی (وابسته به دوز)
• واکنش دارویی ایدئوسینکراتیک
• تشکیل متابولیت واکنش‌پذیر
• کاهش گلوتاتیون
• استرس اکسیداتیو
• هاپتن و آسیب با واسطه ایمنی
• سمیت اندام هدف (سمیت کبدی، سمیت کلیوی)

Mechanisms

آسیب شیمیایی و دارویی از دو الگوی کلی پیروی می‌کند. سمیت ذاتی وابسته به دوز و قابل پیش‌بینی است: عامل یا یک متابولیت واکنش‌پذیر به محض عبور از یک آستانه، به سلول‌ها آسیب می‌رساند. استامینوفن نمونه کلاسیک است – در مواجهه بالا، متابولیت واکنش‌پذیر آن NAPQI بر گلوتاتیون غلبه کرده و به پروتئین‌های سلول‌های کبدی متصل می‌شود و نکروز مرکزی لوبولار ایجاد می‌کند (Larson, 2007). در مقابل، آسیب ایدئوسینکراتیک تا حد زیادی مستقل از دوز است و به عوامل میزبان بستگی دارد؛ تصور می‌شود که متابولیت‌های واکنش‌پذیر و سیستم ایمنی تطبیقی با هم ترکیب می‌شوند تا فقط افراد مستعد تحت تأثیر قرار گیرند، که چنین واکنش‌هایی را نادر اما جدی و دشوار برای پیش‌بینی می‌کند (Uetrecht, 2019). در زیربنای هر دو الگو، رویدادهای سلولی تکرارشونده – اتصال کووالانسی به پروتئین‌ها و DNA، استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد میتوکندری، و تقویت التهابی یا ایمنی – قرار دارند و اندامی که عامل را جذب، متابولیزه یا دفع می‌کند (اغلب کبد یا کلیه) تمایل به تحمل ضایعه دارد (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021).

Clinical relevance

درک آسیب شیمیایی و ناشی از دارو، اساس تشخیص واکنش‌های نامطلوب دارویی و مسمومیت و تفسیر الگوهای سمی در بافت را تشکیل می‌دهد. این توضیح می‌دهد که چرا برخی آسیب‌ها وابسته به دوز و برخی دیگر غیرقابل پیش‌بینی هستند؛ این یک چارچوب مرجع برای مکانیسم و مورفولوژی است و توصیه‌هایی در مورد دوز، پادزهر یا درمان ارائه نمی‌دهد، که نیاز به ارزیابی بالینی و سم‌شناسی واجد شرایط دارد.

Epidemiology

آسیب کبدی ناشی از دارو یکی از علل اصلی نارسایی حاد کبد در چندین محیط با درآمد بالا است، و به ویژه مصرف بیش از حد استامینوفن سهم عمده‌ای دارد؛ واکنش‌های ایدئوسینکراتیک، اگرچه به صورت فردی نادر هستند، اما دلیل مهمی برای خروج یا محدودیت داروها محسوب می‌شوند (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

History

سم‌شناسی به عنوان علم سیستماتیک سموم ریشه‌های دیرینه‌ای دارد، اما تبیین مکانیکی مدرن آسیب شیمیایی و دارویی در قرن بیستم با این شناخت توسعه یافت که بسیاری از ترکیبات برای فعال‌سازی متابولیکی به واسطه‌های واکنش‌پذیر نیاز دارند. داستان استامینوفن – که یک متابولیت واکنش‌پذیر، کاهش گلوتاتیون، و نکروز مرکزی لوبولار را به هم مرتبط می‌کند – به یک الگو برای سمیت ذاتی تبدیل شد، در حالی که روشن شدن آهسته‌تر آسیب ایدئوسینکراتیک و مرتبط با ایمنی، درک واکنش‌های دارویی غیرقابل پیش‌بینی را تغییر داد (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

Debates

چه چیزی باعث آسیب کبدی ایدئوسینکراتیک ناشی از دارو می‌شود؟

از آنجا که آسیب ایدئوسینکراتیک تا حد زیادی مستقل از دوز است و فقط برخی افراد را تحت تأثیر قرار می‌دهد، سهم نسبی متابولیت‌های واکنش‌پذیر، استرس میتوکندریایی، و پاسخ‌های ایمنی تطبیقی همچنان مورد بحث فعال است، با پیامدهایی برای چگونگی پیش‌بینی استعداد.

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

تفاوت بین سمیت دارویی ذاتی و ایدئوسینکراتیک چیست؟

سمیت ذاتی وابسته به دوز و قابل بازتولید است – اکثر افرادی که در معرض دوز کافی بالا قرار می‌گیرند آسیب می‌بینند (مانند استامینوفن) – در حالی که سمیت ایدئوسینکراتیک تا حد زیادی مستقل از دوز است و فقط افراد مستعد را تحت تأثیر قرار می‌دهد، اغلب از طریق مکانیسم‌های مرتبط با ایمنی.

چرا کبد چنین هدف رایجی برای آسیب دارویی و شیمیایی است؟

کبد سهم زیادی از ترکیبات جذب شده را دریافت می‌کند و محل اصلی متابولیسم دارو است، بنابراین به شدت در معرض هم مواد شیمیایی اصلی و هم متابولیت‌های واکنش‌پذیر تولید شده در طول بیوترانسفورماسیون آنها قرار دارد.