سمیت سیستمهای اندامی و مکانیسمها
سمیت سیستمهای اندامی به مطالعه چگونگی آسیبرسانی داروها و متابولیتهای آنها به اندامها و بافتهای خاص میپردازد. این حوزه سندرمهای اصلی اندامهای هدف را که در فارماکوویژیلانس با آنها مواجه میشویم، شامل کبد، کلیه، قلب و سیستم ایمنی، گروهبندی میکند و نه تنها به این پرسش میپردازد که کدام داروها به کدام اندام آسیب میرسانند، بلکه چرایی آن را نیز بررسی میکند: مکانیسمهای سلولی و مولکولی که یک مواجهه شیمیایی را به آسیب قابل اندازهگیری تبدیل میکنند.
Definition
سمیت سیستمهای اندامی به عوارض جانبی دارویی اشاره دارد که به صورت آسیب به یک اندام یا سیستم فیزیولوژیکی خاص ظاهر میشوند، و مطالعه مکانیسمی آن، تحلیل مسیرهای بیوشیمیایی، سلولی و ایمونولوژیکی است که از طریق آنها یک دارو یا متابولیتهای آن این آسیب را ایجاد میکنند.
Scope
این بخش خواننده را با سمیتهای اصلی اندام-خاص مرتبط با ایمنی دارو و چارچوبهای مکانیسمی که آنها را توضیح میدهند، از جمله آسیب وابسته به دوز (ذاتی) در مقابل آسیب ایدیوکراتیک، تشکیل متابولیتهای واکنشزا، استرس میتوکندریایی و اکسیداتیو، و پاسخهای با واسطه ایمنی، آشنا میکند. این یک مرور کلی آموزشی-مرجع است که به مدخلهای موضوعی دقیقتر در مورد سمیت کبدی، سمیت کلیوی، سمیت قلبی، و سمیت با واسطه ایمنی و متابولیتهای واکنشزا پیوند میخورد. این مطلب راهنمای بالینی نیست.
Sub-topics
Core questions
- کدام اندامها اهداف رایج آسیب ناشی از دارو هستند و چرا برخی اندامها به ویژه آسیبپذیرند؟
- چه چیزی سمیت ذاتی و قابل پیشبینی با دوز را از سمیت ایدیوکراتیک و وابسته به میزبان متمایز میکند؟
- متابولیتهای واکنشزا، اختلال عملکرد میتوکندریایی و استرس اکسیداتیو چگونه منجر به مرگ سلولی میشوند؟
- سیستم ایمنی چه زمانی یک آسیب شیمیایی را به آسیب اندامی بالینی قابل توجه تبدیل میکند؟
Key concepts
- سمیت اندام هدف
- سمیت ذاتی (وابسته به دوز) در مقابل سمیت ایدیوکراتیک
- تشکیل متابولیت واکنشزا و فعالسازی زیستی
- اختلال عملکرد میتوکندریایی و استرس اکسیداتیو
- آسیب با واسطه ایمنی
- حساسیت و عوامل میزبان
Mechanisms
چندین مکانیسم تکرارشونده در سراسر سیستمهای اندامی مشترک هستند. بسیاری از داروها توسط آنزیمهای متابولیزهکننده به متابولیتهای واکنشزای شیمیایی فعال میشوند که به صورت کووالانسی به پروتئینها و اسیدهای نوکلئیک سلولی متصل میشوند، فرآیندی که هم در سمیت سلولی مستقیم و هم در پاسخهای ایمنی پاییندستی نقش دارد (Williams & Park, 2002). آسیب میتوکندریایی، استرس اکسیداتیو و اختلال در ناقلهای سلولی، مسیرهای نهایی مشترک برای مرگ سلولی هستند، در حالی که سیستم ایمنی میتواند آسیب را تقویت یا آغاز کند، زمانی که متابولیتهای واکنشزا، ادوکتهای دارو-پروتئین را تشکیل میدهند که به عنوان بیگانه شناخته میشوند (Uetrecht, 2019). اینکه چرا یک اندام خاص هدف قرار میگیرد، به عواملی مانند محل تجمع دارو، آنزیمهایی که با آن مواجه میشود، و ظرفیت بازسازی و آنتیاکسیدانی بافت بستگی دارد؛ به عنوان مثال، کلیه از طریق فیلتراسیون و انتقال توبولی در معرض غلظتهای بالای دارو قرار میگیرد (Perazella, 2012).
Clinical relevance
درک مکانیسمهای خاص اندام، اساس نحوه نظارت، شناسایی و نسبت دادن آسیب اندامی ناشی از دارو توسط تنظیمکنندهها و پزشکان است. این چارچوب توضیح میدهد که چرا برخی آزمایشهای آزمایشگاهی اندامهای خاصی را ردیابی میکنند و چرا برخی سمیتها قابل پیشبینی هستند در حالی که برخی دیگر نادر و وابسته به میزبان هستند. این مدخل نحوه مفهومسازی و مطالعه آسیب اندامی ناشی از دارو را توصیف میکند؛ این مطلب مبنایی برای تشخیص، نظارت یا تصمیمگیریهای درمانی فردی نیست.
Epidemiology
در میان اندامهای هدف اصلی، سمیتهای وابسته به دوز معمولاً شایعتر و قابل پیشبینیتر هستند، در حالی که واکنشهای ایدیوکراتیک نادر هستند اما یکی از دلایل اصلی خروج داروها از بازار پس از عرضه و آسیب حاد به اندامهایی مانند کبد محسوب میشوند. سهم نسبی هر اندام و مکانیسم با کلاس دارو، جمعیت در معرض خطر و سیستم نظارتی متفاوت است و در مدخلهای موضوعی جداگانه به تفصیل بیان شده است.
History
آگاهی از سمیت دارویی خاص اندام در طول قرن بیستم در فارماکولوژی رشد کرد و با آسیبهای برجسته پس از عرضه به بازار که منجر به توسعه فارماکوویژیلانس شد، افزایش یافت. سپس سمشناسی مکانیسمی بسیاری از این سندرمها را حول محور تشکیل متابولیتهای واکنشزا، آسیب میتوکندریایی و شناسایی ایمنی بازتعریف کرد و این حوزه را از فهرستبندی اینکه کدام داروها به کدام اندامها آسیب میرسانند، به سمت توضیح مسیرهای درگیر سوق داد (Williams & Park, 2002; Uetrecht, 2019).
Debates
- متابولیتهای واکنشزا تا چه حد در سمیت اندامی ایدیوکراتیک نقش محوری دارند؟
- تشکیل متابولیتهای واکنشزا به شدت با بسیاری از سمیتهای ایدیوکراتیک مرتبط است، اما از آنجایی که بیشتر افراد در معرض، همان داروها را تحمل میکنند، میزان لزوم یا کفایت فعالسازی زیستی، در مقابل نیاز به عوامل ایمنی و میزبان اضافی، همچنان مورد بحث است.
Key figures
- B. Kevin Park
- Jack Uetrecht
- Mark A. Perazella
Related topics
Seminal works
- williams2002
- uetrecht2019
Frequently asked questions
- تفاوت بین سمیت اندامی ذاتی و ایدیوکراتیک چیست؟
- سمیت ذاتی وابسته به دوز است و به طور کلی از خواص دارو قابل پیشبینی است، بنابراین تمایل دارد در مواجهه کافی بالا، اکثر افراد را تحت تأثیر قرار دهد. سمیت ایدیوکراتیک نادر است، تا حد زیادی مستقل از دوز است و به عوامل خاص میزبان بستگی دارد، که پیشبینی آن را دشوارتر میکند.
- چرا برخی اندامها بیشتر از سایرین توسط داروها آسیب میبینند؟
- اندامهایی که غلظتهای بالای دارو را دریافت میکنند، متابولیسم گسترده دارو را انجام میدهند، یا ظرفیت محدودی برای سمزدایی و ترمیم دارند، مانند کبد و کلیه، اهداف مکرر هستند، اگرچه قلب و سیستم ایمنی نیز مکانهای مهم آسیب هستند.