حساسیت مفرط و واکنش‌های آلرژیک دارویی

واکنش‌های دارویی ازدیاد حساسیت، واکنش‌های نامطلوب با واسطه ایمنی هستند که از کهیر و آنافیلاکسی گرفته تا واکنش‌های شدید پوستی تأخیری را شامل می‌شوند. این واکنش‌ها زیرمجموعه اصلی واکنش‌های نوع B (غیرعادی) هستند، از فارماکولوژی اصلی دارو قابل پیش‌بینی نیستند و به طور کلاسیک بر اساس مکانیسم‌های ایمنی گل و کومبس طبقه‌بندی می‌شوند. برخی از آن‌ها اکنون با نشانگرهای ژنتیکی خاصی مرتبط شده‌اند که ایمونولوژی و فارماکوژنومیک را به هم پیوند می‌دهد.

Definition

واکنش‌های ازدیاد حساسیت دارویی، واکنش‌های نامطلوب دارویی هستند که از یک پاسخ ایمونولوژیک خاص به یک دارو یا متابولیت‌های آن ناشی می‌شوند و از نظر بالینی شبیه آلرژی هستند و شامل مکانیسم‌های فوری با واسطه IgE و تأخیری با واسطه سلول T می‌شوند.

Scope

این موضوع شامل طبقه‌بندی ایمونولوژیک ازدیاد حساسیت دارویی، تمایز بین واکنش‌های فوری (با واسطه IgE) و تأخیری (با واسطه سلول T)، طیف واکنش‌های نامطلوب شدید پوستی و ارتباطات ژنتیکی است که فرد را مستعد واکنش‌های خاص می‌کند. این یک مدخل مرجع و آموزشی است که مکانیسم‌ها و شناسایی را توصیف می‌کند، نه راهنمایی برای تشخیص یا درمان.

Core questions

• واکنش‌های ازدیاد حساسیت فوری و تأخیری از نظر مکانیسم و زمان‌بندی چه تفاوتی دارند؟
• چارچوب گل و کومبس چگونه این واکنش‌ها را طبقه‌بندی می‌کند؟
• واکنش‌های نامطلوب شدید پوستی کدامند و چرا خطرناک هستند؟
• نشانگرهای ژنتیکی مانند آلل‌های HLA چگونه فرد را مستعد ازدیاد حساسیت‌های دارویی خاص می‌کنند؟

Key concepts

• واکنش‌های فوری (نوع I، با واسطه IgE)
• واکنش‌های تأخیری (نوع IV، با واسطه سلول T)
• طبقه‌بندی گل و کومبس
• مفاهیم هاپتن و پروهاپتن
• مفهوم p-i (تعامل فارماکولوژیک با گیرنده‌های ایمنی)
• واکنش‌های نامطلوب شدید پوستی (SJS/TEN, DRESS)
• ازدیاد حساسیت مرتبط با HLA
• آنافیلاکسی

Mechanisms

واکنش‌های ازدیاد حساسیت دارویی بر اساس مکانیسم ایمنی طبقه‌بندی می‌شوند. در طرح گل و کومبس، واکنش‌های فوری معمولاً از نوع I هستند که توسط IgE اختصاصی دارو واسطه می‌شوند و باعث دگرانولاسیون ماست‌سل‌ها می‌شوند و می‌توانند در عرض چند دقیقه تا چند ساعت باعث کهیر یا آنافیلاکسی شوند؛ واکنش‌های تأخیری عمدتاً از نوع IV هستند که توسط سلول‌های T واسطه می‌شوند و باعث بثورات ماکولوپاپولار یا سندرم‌های شدید پوستی می‌شوند (Pichler, 2007). داروها ممکن است سیستم ایمنی را به عنوان هاپتن‌هایی که به پروتئین‌ها متصل می‌شوند، درگیر کنند، یا همانطور که مفهوم p-i پیشنهاد می‌کند، با تعامل مستقیم و غیرکووالانسی با گیرنده‌های ایمنی. از آنجا که این واکنش‌ها منعکس‌کننده شناسایی ایمنی خاص هستند تا فارماکولوژی تقویت‌شده، خارج از دسته وابسته به دوز و قابل پیش‌بینی قرار می‌گیرند (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

شناسایی الگو و زمان‌بندی یک واکنش مشکوک به ازدیاد حساسیت به تمایز بثورات خوش‌خیم از سندرم‌های تهدیدکننده زندگی کمک می‌کند و غربالگری ژنتیکی می‌تواند افراد در معرض خطر بالا را قبل از مواجهه شناسایی کند – غربالگری HLA-B*57:01 به شدت از ازدیاد حساسیت به آباکاویر می‌کاهد (Mallal et al., 2008). این مدخل مکانیسم‌ها و نشانگرهای خطر را به عنوان دانش مرجع توصیف می‌کند و دستورالعمل‌های تشخیصی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

واکنش‌های ازدیاد حساسیت سهم قابل توجهی از واکنش‌های نامطلوب دارویی با واسطه ایمنی را تشکیل می‌دهند؛ سندرم‌های شدید پوستی نادر هستند اما عوارض و مرگ و میر بالایی دارند. قدرت ارتباطات HLA بر اساس دارو و نژاد متفاوت است، به همین دلیل برخی از توصیه‌های غربالگری مختص جمعیت هستند (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

طبقه‌بندی ازدیاد حساسیت دارویی بر اساس مطالعات ایمونولوژیک مبتنی بر چارچوب گل و کومبس استوار است (Pichler, 2007). پیش‌بینی ژنتیکی توسط شواهد تصادفی برای HLA-B*57:01 و آباکاویر پشتیبانی می‌شود (Mallal et al., 2008)، که زیربنای توصیه‌های غربالگری فارماکوژنومیک برای آن دارو است.

History

طرح گل و کومبس که در دهه 1960 معرفی شد، طبقه‌بندی چهار نوعی ماندگار از ازدیاد حساسیت را به ایمونولوژی داد که برای واکنش‌های دارویی تطبیق داده شد. پیچلر بعداً دسته تأخیری (نوع IV) را بر اساس سلول‌های مؤثر و پروفایل سیتوکین به زیرگروه‌ها تقسیم کرد و مفهوم p-i را بیان کرد (Pichler, 2007). کارآزمایی PREDICT-1 در سال 2008 نشان داد که غربالگری آینده‌نگر HLA-B*57:01 می‌تواند از ازدیاد حساسیت به آباکاویر جلوگیری کند، که یک نقطه عطف برای پیش‌بینی ایمونوژنتیک بود (Mallal et al., 2008).

Debates

آیا داروها فقط به عنوان هاپتن‌های متصل به پروتئین شناخته می‌شوند، یا می‌توانند مستقیماً گیرنده‌های ایمنی را درگیر کنند؟

مدل کلاسیک هاپتن معتقد است که داروهای کوچک باید به پروتئین‌ها متصل شوند تا ایمونوژنیک شوند، اما مفهوم p-i استدلال می‌کند که برخی داروها مستقیماً و به طور برگشت‌پذیر با گیرنده‌های سلول T یا HLA تعامل دارند؛ به نظر می‌رسد هر دو مکانیسم بسته به دارو عمل می‌کنند.

Key figures

• Werner J. Pichler
• Philip G. H. Gell
• Robin R. A. Coombs
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• pichler-2007
• mallal-2008

Frequently asked questions

آیا هر بثورات دارویی یک واکنش آلرژیک است؟

خیر. بسیاری از بثورات مرتبط با دارو با واسطه ایمنی نیستند و برخی واکنش‌های شبیه ازدیاد حساسیت بدون مکانیسم آلرژی کلاسیک رخ می‌دهند. ازدیاد حساسیت دارویی واقعی نیاز به یک پاسخ ایمنی خاص دارد، به همین دلیل الگو، زمان‌بندی و گاهی آزمایش برای توصیف یک واکنش استفاده می‌شود.

تفاوت بین ازدیاد حساسیت فوری و تأخیری چیست؟

واکنش‌های فوری معمولاً با واسطه IgE (نوع I گل و کومبس) هستند و در عرض چند دقیقه تا چند ساعت ظاهر می‌شوند، احتمالاً به صورت کهیر یا آنافیلاکسی. واکنش‌های تأخیری عمدتاً با واسطه سلول T (نوع IV) هستند و طی چند ساعت تا چند روز ایجاد می‌شوند، از جمله بثورات ماکولوپاپولار و سندرم‌های شدید پوستی.