سمیت کبدی و آسیب کبدی ناشی از دارو

سمیت کبدی (Hepatotoxicity) به آسیب کبدی ناشی از داروها، محصولات گیاهی یا سایر مواد شیمیایی گفته می‌شود. از آنجا که کبد اصلی‌ترین محل متابولیسم داروها در بدن است، به طور خاص در معرض متابولیت‌های واکنش‌پذیر قرار دارد و آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) هم دلیل اصلی خروج داروها از بازار و هم علت مهم نارسایی حاد کبدی است.

Definition

سمیت کبدی، یا آسیب کبدی ناشی از دارو، به آسیب وارده به کبد — از افزایش بدون علامت آنزیم‌ها تا نکروز سلول‌های کبدی و نارسایی حاد کبدی — اطلاق می‌شود که به مواجهه با یک دارو، مکمل گیاهی یا غذایی، یا سایر مواد بیگانه (xenobiotic) نسبت داده می‌شود.

Scope

این موضوع به الگوهای آسیب کبدی ناشی از مواد شیمیایی، تمایز بین سمیت کبدی ذاتی (وابسته به دوز، قابل پیش‌بینی) و ایدئوسینکراتیک (وابسته به میزبان، عمدتاً غیرقابل پیش‌بینی)، مکانیسم‌های اصلی آسیب سلول‌های کبدی، و نحوه شناسایی و طبقه‌بندی DILI می‌پردازد. این یک مدخل مرجع و آموزشی است، نه راهنمایی برای تشخیص یا مدیریت.

Core questions

• چه چیزی سمیت کبدی ذاتی را از سمیت کبدی ایدئوسینکراتیک ناشی از دارو متمایز می‌کند؟
• چرا کبد به طور خاص در برابر آسیب شیمیایی آسیب‌پذیر است؟
• الگوهای آسیب سلول‌های کبدی، کلستاتیک و مختلط چگونه تعریف می‌شوند؟
• آسیب کبدی چگونه به یک داروی خاص نسبت داده می‌شود؟

Key concepts

• سمیت کبدی ذاتی (وابسته به دوز)
• سمیت کبدی ایدئوسینکراتیک
• آسیب سلول‌های کبدی در مقابل کلستاتیک در مقابل مختلط
• متابولیت‌های واکنش‌پذیر و کاهش گلوتاتیون
• طبقه‌بندی الگوی R-value
• قانون های (Hy's Law)

Key theories

فرضیه متابولیت واکنش‌پذیر

بسیاری از سموم کبدی خود سمی نیستند، بلکه توسط آنزیم‌های کبدی (به ویژه سیتوکروم P450) به متابولیت‌های واکنش‌پذیر بیواکتیو می‌شوند که به پروتئین‌های سلولی متصل شده، گلوتاتیون را کاهش داده و استرس اکسیداتیو و مرگ سلولی را تحریک می‌کنند؛ استامینوفن نمونه بارز آسیب وابسته به دوز از این طریق است.

Mechanisms

کبد خون را از گردش خون پورتال دریافت می‌کند و سرشار از آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو است، بنابراین در معرض غلظت‌های بالای مواد شیمیایی بلعیده شده و هرگونه متابولیت واکنش‌پذیری که تولید می‌کند، قرار می‌گیرد. سموم کبدی ذاتی، مانند استامینوفن در مصرف بیش از حد، با تولید متابولیت‌های واکنش‌پذیری که گلوتاتیون محافظ را از بین می‌برند و به سلول‌های کبدی آسیب می‌رسانند، آسیب قابل پیش‌بینی و وابسته به دوز ایجاد می‌کنند. آسیب ایدئوسینکراتیک عمدتاً مستقل از دوز است و به عوامل میزبان، از جمله پاسخ‌های ایمنی و تطبیقی، بستگی دارد، که آن را برای هر داروی خاص نادر اما در مجموع مهم می‌سازد؛ مکانیسم‌های پیشنهادی شامل هاپتناسیون پروتئین‌ها توسط متابولیت‌های واکنش‌پذیر، آسیب میتوکندریایی، و فعال‌سازی ایمنی تطبیقی است (Lee, 2003; Tujios & Fontana, 2011).

Clinical relevance

آسیب کبدی ناشی از دارو یک نگرانی عمده در توسعه دارو و نظارت بر ایمنی داروها (pharmacovigilance) و یک علت شناخته شده نارسایی حاد کبدی است. مفهوم قانون های (Hy's Law) — که آسیب سلول‌های کبدی همراه با یرقان نشان‌دهنده پیش‌آگهی جدی است — نشان می‌دهد که چگونه الگوهای ناهنجاری آزمایش کبد به عنوان سیگنال‌های ایمنی تفسیر می‌شوند. این مدخل نحوه درک و طبقه‌بندی سمیت کبدی را توضیح می‌دهد و مبنایی برای تشخیص یا تصمیمات درمانی فردی نیست.

Epidemiology

در یک ثبت بزرگ آینده‌نگر در ایالات متحده، داروهای ضد میکروبی شایع‌ترین دسته از عوامل دخیل در آسیب کبدی ایدئوسینکراتیک ناشی از دارو بودند و مکمل‌های گیاهی و غذایی سهم قابل توجهی از موارد را تشکیل می‌دادند؛ اقلیت قابل توجهی از بیماران دچار آسیب پایدار یا شدید بودند (Chalasani et al., 2008). سمیت استامینوفن، به طور جداگانه، یکی از علل اصلی قابل شناسایی نارسایی حاد کبدی در بسیاری از کشورها است.

History

درک سیستماتیک سمیت کبدی ناشی از دارو تا حد زیادی مدیون هایمن زیمرمن است که مشاهدات او در مورد یرقان همراه با آسیب سلول‌های کبدی به عنوان قانون های (Hy's Law) کدگذاری شد. ثبت‌های آینده‌نگر مانند شبکه آسیب کبدی ناشی از دارو در ایالات متحده (United States Drug-Induced Liver Injury Network) بعدها علل و پیامدهای آسیب ایدئوسینکراتیک را در عمل بالینی معاصر مشخص کردند (Chalasani et al., 2008).

Debates

چگونه می‌توان آسیب کبدی ایدئوسینکراتیک ناشی از دارو را پیش‌بینی کرد؟

از آنجا که آسیب ایدئوسینکراتیک نادر و وابسته به میزبان است، تشخیص آن در آزمایشات پیش از بازاریابی دشوار است؛ سهم نسبی مکانیسم‌های متابولیک، میتوکندریایی و ایمنی، و ارزش نشانگرهای خطر ژنتیکی، همچنان سوالات فعالی هستند.

Key figures

• William Lee
• Robert Fontana
• Naga Chalasani
• Hyman Zimmerman

Seminal works

• lee-2003
• chalasani-2008

Frequently asked questions

تفاوت بین سمیت کبدی ذاتی و ایدئوسینکراتیک چیست؟

سمیت کبدی ذاتی وابسته به دوز و عمدتاً قابل پیش‌بینی است، مانند مصرف بیش از حد استامینوفن. سمیت کبدی ایدئوسینکراتیک عمدتاً مستقل از دوز، وابسته به عوامل میزبان، و برای هر داروی خاص نادر و دشوار است.

چرا کبد اغلب عضوی است که توسط داروها آسیب می‌بیند؟

کبد مواد شیمیایی بلعیده شده را از طریق گردش خون پورتال دریافت می‌کند و محل اصلی متابولیسم داروها است، بنابراین هم در معرض غلظت‌های بالای دارو و هم در معرض متابولیت‌های واکنش‌پذیری که تولید می‌کند، قرار می‌گیرد.