سمیت کبدی ناشی از دارو

سمیت کبدی ناشی از دارو، یا آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI)، آسیبی است که به کبد در اثر مصرف داروها، محصولات گیاهی یا مکمل‌های غذایی وارد می‌شود. از آنجایی که کبد محل اصلی متابولیسم داروها در بدن است، اغلب هدف آسیب سمی قرار می‌گیرد و DILI یکی از دلایل اصلی عدم تأیید داروها یا خروج آن‌ها از بازار پس از عرضه است.

Definition

سمیت کبدی ناشی از دارو، آسیب کبدی است که به یک دارو یا متابولیت‌های آن نسبت داده می‌شود، و از افزایش بدون علامت آنزیم‌های کبدی تا هپاتیت حاد، کلستاز و نارسایی حاد کبد متغیر است. این آسیب زمانی که وابسته به دوز و قابل پیش‌بینی باشد، ذاتی و زمانی که نادر و وابسته به میزبان باشد، ایدئوسینکراتیک طبقه‌بندی می‌شود.

Scope

این مدخل به مفهوم و طبقه‌بندی DILI، تمایز بین آسیب ذاتی (وابسته به دوز) و ایدئوسینکراتیک، مکانیسم‌های اصلی آسیب سلول‌های کبدی و الگوهای آسیب مورد استفاده برای توصیف آن می‌پردازد. این یک مرور کلی آموزشی-مرجع از نحوه درک و مطالعه DILI است، نه یک راهنمای بالینی برای تشخیص یا درمان.

Core questions

• چه چیزی آسیب کبدی ناشی از دارو را از نوع ذاتی و ایدئوسینکراتیک متمایز می‌کند؟
• داروها و متابولیت‌های آن‌ها از چه مکانیسم‌هایی به سلول‌های کبدی آسیب می‌رسانند؟
• چه الگوهای آسیبی (سلولی کبدی، کلستاتیک، مختلط) شناسایی شده‌اند؟
• چرا برخی افراد مستعد DILI ایدئوسینکراتیک هستند در حالی که اکثر افراد نیستند؟

Key concepts

• سمیت کبدی ذاتی (وابسته به دوز)
• سمیت کبدی ایدئوسینکراتیک
• تشکیل متابولیت واکنش‌پذیر و اتصال کووالانسی
• اختلال عملکرد میتوکندری
• الگوهای آسیب سلولی کبدی، کلستاتیک و مختلط
• حساسیت ژنتیکی و مرتبط با HLA
• نارسایی حاد کبد

Mechanisms

بسیاری از داروها در کبد به متابولیت‌های شیمیایی فعال تبدیل می‌شوند که مولکول‌های محافظ مانند گلوتاتیون را کاهش داده و به طور کووالانسی به پروتئین‌های سلولی متصل می‌شوند و منجر به استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری می‌شوند (Tujios & Fontana, 2011). سموم کبدی ذاتی، که مصرف بیش از حد استامینوفن نمونه کلاسیک آن است، از طریق این مسیرها آسیب قابل پیش‌بینی و وابسته به دوز ایجاد می‌کنند، در حالی که DILI ایدئوسینکراتیک نادر، عمدتاً مستقل از دوز و تحت تأثیر عوامل میزبان است. مکانیسم‌های ایمنی تطبیقی به بسیاری از موارد ایدئوسینکراتیک کمک می‌کنند، و تنوع ژنتیکی، به ویژه در آلل‌های آنتی‌ژن لوکوسیت انسانی (HLA) و آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، به توضیح اینکه چرا فقط برخی از افراد در معرض آسیب قرار می‌گیرند، کمک می‌کند (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). آسیب معمولاً بر اساس الگو، سلولی کبدی، کلستاتیک یا مختلط، بر اساس افزایش نسبی آنزیم‌های کبدی توصیف می‌شود (Lee, 2003).

Clinical relevance

DILI یک نگرانی اصلی در توسعه دارو و فارماکوویژیلانس است زیرا پیش‌بینی آن دشوار است، می‌تواند شدید باشد و یکی از دلایل شایع نارسایی حاد کبد ناشی از داروها است. الگوها و مکانیسم‌های توصیف شده در اینجا نحوه شناسایی آسیب کبدی و نسبت دادن آن به داروها در سیستم‌های نظارتی را نشان می‌دهند. این مدخل توضیح می‌دهد که DILI چگونه مفهوم‌سازی و مطالعه می‌شود و مبنایی برای نظارت، تشخیص یا تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی نیست.

Epidemiology

DILI ایدئوسینکراتیک به ازای هر نسخه نادر است، اما در مجموع، یکی از شایع‌ترین علل نارسایی حاد کبد ناشی از داروها و دلیل اصلی خروج داروها از بازار است. استامینوفن یک علت شایع سمیت کبدی ذاتی و وابسته به دوز است. تخمین‌های شیوع با جمعیت، تعاریف مورد استفاده و روش نظارت متفاوت است و بسیاری از موارد افزایش خفیف آنزیم‌ها بدون پیشرفت بهبود می‌یابند (Lee, 2003).

History

شناخت اینکه داروها می‌توانند به کبد آسیب برسانند در طول فارماکولوژی بالینی قرن بیستم افزایش یافت و با تجربه مصرف بیش از حد استامینوفن و سمیت کبدی پس از بازاریابی که منجر به اقدامات نظارتی شد، تقویت گردید. تحقیقات مکانیکی و فارماکوژنتیک سپس DILI ایدئوسینکراتیک را حول متابولیت‌های واکنش‌پذیر، آسیب میتوکندری و حساسیت ایمنی مرتبط با HLA بازتعریف کردند (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).

Debates

DILI ایدئوسینکراتیک تا چه حد قبل از بازاریابی قابل پیش‌بینی است؟

از آنجایی که آسیب ایدئوسینکراتیک نادر و وابسته به میزبان است، اغلب از آزمایشات قبل از تأیید فرار می‌کند؛ اینکه غربالگری متابولیت‌های واکنش‌پذیر، ارتباطات HLA و سایر نشانگرهای زیستی تا چه حد می‌توانند خطر را از قبل پیش‌بینی کنند، همچنان یک سوال فعال است.

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

تفاوت بین آسیب کبدی ناشی از دارو از نوع ذاتی و ایدئوسینکراتیک چیست؟

آسیب ذاتی وابسته به دوز و قابل پیش‌بینی است، با مصرف بیش از حد استامینوفن به عنوان نمونه کلاسیک، و تمایل دارد که در مواجهه کافی، اکثر افراد را تحت تأثیر قرار دهد. آسیب ایدئوسینکراتیک نادر، عمدتاً مستقل از دوز و وابسته به عوامل خاص میزبان مانند ژنتیک و پاسخ ایمنی است.

چرا کبد اغلب هدف سمیت دارویی قرار می‌گیرد؟

کبد محل اصلی متابولیسم داروها است، بنابراین در معرض غلظت‌های بالای داروها و متابولیت‌های واکنش‌پذیری که در طول تجزیه آن‌ها تولید می‌شوند، قرار می‌گیرد که می‌تواند به سلول‌های کبدی آسیب برساند.