اختلال عملکرد کلیوی و کبدی در ایمنی داروها

اختلال عملکرد کلیوی و کبدی در ایمنی داروها به این می‌پردازد که چگونه کاهش عملکرد کلیه یا کبد، مشخصات خطر یک دارو را تغییر می‌دهد. از آنجا که کلیه‌ها و کبد مسیرهای اصلی بدن برای حذف و متابولیسم داروها هستند، اختلال در عملکرد آنها می‌تواند منجر به تجمع داروها یا متابولیت‌های فعال آنها شود و احتمال سمیت وابسته به دوز را افزایش دهد. این امر عملکرد اندام را به یکی از عوامل خطر فیزیولوژیکی اصلی در فارماکوویژیلانس تبدیل می‌کند.

Definition

اختلال عملکرد کلیوی و کبدی در ایمنی داروها به افزایش خطر واکنش‌های جانبی دارویی اشاره دارد که زمانی رخ می‌دهد که کاهش عملکرد کلیه یا کبد، حذف یا متابولیسم یک دارو یا متابولیت‌های فعال آن را کاهش می‌دهد و منجر به مواجهه بالاتر یا طولانی‌تر از حد مورد نظر می‌شود.

Scope

این موضوع چگونگی تغییر کلیرانس و مواجهه دارویی توسط بیماری‌های کلیوی و کبدی، معیارهای مورد استفاده برای سنجش عملکرد اندام مانند نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی، و نگرانی ویژه آسیب کبدی ناشی از دارو را پوشش می‌دهد. این یک گزارش مرجع در مورد چرایی تغییر خطر دارویی توسط اختلال عملکرد اندام است؛ فرمول‌های تنظیم دوز یا راهنمایی‌های تجویز فردی را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه کاهش عملکرد کلیوی و کبدی، مواجهه و سمیت دارویی را تغییر می‌دهد؟
• عملکرد اندام برای قضاوت در مورد ظرفیت مدیریت دارو چگونه کمی‌سازی می‌شود؟
• چرا داروهای پاکسازی شده کلیوی و متابولیت‌های فعال آنها در بیماری کلیوی تجمع می‌یابند؟
• آسیب کبدی ناشی از دارو چیست و چرا در ایمنی داروها مهم است؟

Key concepts

• کلیرانس کلیوی و نرخ فیلتراسیون گلومرولی
• GFR تخمینی (eGFR) و کلیرانس کراتینین
• متابولیسم کبدی و اثر عبور اول
• تجمع متابولیت‌های فعال و سمی
• اتصال به پروتئین و کسر داروی آزاد تغییر یافته
• آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI)
• طبقه‌بندی Child-Pugh عملکرد کبدی
• داروهای با شاخص درمانی باریک

Mechanisms

اختلال در حذف دارو، مواجهه دارویی را از دو مسیر اصلی افزایش می‌دهد. هنگامی که کلیه‌ها دچار نارسایی می‌شوند، داروها و متابولیت‌های فعالی که به دفع کلیوی وابسته هستند، با سرعت کمتری پاکسازی شده و تجمع می‌یابند؛ تخمین نرخ فیلتراسیون گلومرولی یک معیار کمی از این ظرفیت کاهش یافته پاکسازی را ارائه می‌دهد (Levey et al., 2009). هنگامی که کبد بیمار است، کاهش فعالیت آنزیم‌های متابولیک، تغییر جریان خون کبدی، و شانتینگ پورتوسیستمیک می‌تواند استخراج عبور اول را کاهش داده و بیوترانسفورماسیون را کند کند، که مجدداً مواجهه را افزایش می‌دهد؛ کاهش سنتز پروتئین‌های اتصال‌دهنده و فاکتورهای انعقادی، کسر داروی آزاد و خطر خونریزی را بیشتر تغییر می‌دهد. فراتر از اختلال در پاکسازی، خود کبد نیز هدف آسیب است: آسیب کبدی ناشی از دارو یک نگرانی ایمنی عمده و یکی از دلایل اصلی محدودیت یا خروج داروها از بازار است (Navarro & Senior, 2006). سن اغلب این اثرات را تشدید می‌کند، زیرا عملکرد اندام با افزایش سن کاهش می‌یابد (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

اختلال عملکرد اندام یک عامل مکرر در واکنش‌های جانبی وابسته به دوز و بستری شدن در بیمارستان مرتبط با دارو است (Pirmohamed et al., 2004)، و آسیب کبدی ناشی از دارو از جدی‌ترین سیگنال‌های ایمنی دارویی است که در توسعه و نظارت مشاهده می‌شود (Navarro & Senior, 2006). این مدخل توضیح می‌دهد که چرا کاهش عملکرد کلیوی یا کبدی خطر را افزایش می‌دهد و چگونه عملکرد ارزیابی می‌شود؛ این توصیفی است و تنظیم دوز یا درمان برای بیماران فردی را مشخص نمی‌کند.

Epidemiology

کاهش عملکرد اندام در بیماران مسن و مزمن، که همان گروه‌های دارای بالاترین بار واکنش‌های جانبی هستند، شایع است و مطالعات آینده‌نگر، اختلال در پاکسازی را در میان عوامل مؤثر در بستری شدن‌های مرتبط با دارو شناسایی می‌کنند (Pirmohamed et al., 2004). آسیب کبدی ناشی از دارو برای اکثر داروها به صورت فردی نادر است اما به دلیل شدت و برجستگی آن به عنوان یک علت خروج دارو از بازار، به صورت جمعی مهم است (Navarro & Senior, 2006).

History

شناخت اینکه بیماری کلیوی و کبدی نحوه مدیریت دارو را تغییر می‌دهد، همزمان با فارماکوکینتیک بالینی توسعه یافت، زیرا معیارهای کمی عملکرد کلیوی (تخمین‌های فیلتراسیون گلومرولی مبتنی بر کراتینین) و ذخیره کبدی (طبقه‌بندی Child-Pugh) برای سنجش ظرفیت حذف اتخاذ شدند. معادلات مانند تخمین CKD-EPI ارزیابی عملکرد کلیه مورد استفاده در این زمینه را بهبود بخشیدند (Levey et al., 2009)، در حالی که مطالعه سیستماتیک آسیب کبدی ناشی از دارو، هپاتوتوکسیسیته را به عنوان یک مشکل ایمنی دارویی تعیین‌کننده تثبیت کرد (Navarro & Senior, 2006).

Debates

معادلات تخمینی تا چه حد ظرفیت واقعی مدیریت دارو را به خوبی نشان می‌دهند؟

امتیازات GFR تخمینی و Child-Pugh جایگزین‌های عملی برای ظرفیت حذف هستند، اما آنها در درجه اول برای دوزبندی دارو طراحی نشده‌اند و ممکن است به طور ناقص کلیرانس واقعی یک فرد را منعکس کنند، که این یک بحث روش‌شناختی جاری است.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

چرا بیماری کلیوی یا کبدی داروها را پرخطرتر می‌کند؟

کلیه‌ها و کبد اندام‌های اصلی هستند که داروها را از بدن پاکسازی می‌کنند؛ هنگامی که آنها به خوبی کار نمی‌کنند، داروها و محصولات تجزیه فعال آنها می‌توانند به سطوح بالاتری تجمع یابند و احتمال عوارض جانبی وابسته به دوز را افزایش دهند.

آسیب کبدی ناشی از دارو چیست؟

این آسیب کبدی است که توسط یک دارو یا متابولیت‌های آن ایجاد می‌شود. این یک نگرانی مهم در ایمنی داروها است زیرا می‌تواند شدید باشد و دلیل مکرری برای محدودیت یا خروج داروها از بازار است.