فارماکوژنومیک و واکنش‌های جانبی دارویی

فارماکوژنومیک به بررسی چگونگی تأثیر واریانت‌های ژنتیکی ارثی بر پاسخ‌های فردی به داروها، از جمله خطر واکنش‌های جانبی، می‌پردازد. واریانت‌ها در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، ناقل‌ها و ژن‌های ایمنی (HLA) به توضیح این نکته کمک می‌کنند که چرا دوزی که برای اکثر افراد بی‌خطر است، به عده‌ای آسیب می‌رساند. این حوزه بخشی از واکنش‌های نوع B را که در غیر این صورت غیرقابل پیش‌بینی هستند، به چیزی تبدیل می‌کند که برای جفت‌های خاص دارو-ژن، قابل پیش‌بینی و اجتناب‌پذیر است.

Definition

فارماکوژنومیک واکنش‌های جانبی دارویی، مطالعه چگونگی تأثیر تغییرات ارثی در ژن‌های مؤثر بر دفع دارو، اهداف دارویی و شناسایی ایمنی بر حساسیت فرد به اثرات مضر دارو است، با هدف پیش‌بینی و پیشگیری از چنین واکنش‌هایی.

Scope

این موضوع شامل تعیین‌کننده‌های ژنتیکی واکنش‌های جانبی دارویی است: تغییرات فارماکوکینتیک در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده و ناقل‌ها، ارتباطات ایمنی-ژنتیکی (HLA) با حساسیت‌های شدید، شواهد غربالگری ژنتیکی پیش از درمان، و کنسرسیوم‌هایی که یافته‌ها را به توصیه‌های عملی تبدیل می‌کنند. این یک مدخل مرجع و آموزشی است؛ علم حساسیت را توصیف می‌کند و توصیه‌های آزمایش یا تجویز فردی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه واریانت‌های ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو خطر سمیت را تغییر می‌دهند؟
• چرا آلل‌های خاص HLA با واکنش‌های دارویی شدید خاصی مرتبط هستند؟
• چه شواهدی از غربالگری ژنتیکی پیش از درمان برای جلوگیری از آسیب حمایت می‌کند؟
• چگونه ارتباطات دارو-ژن به توصیه‌های بالینی ترجمه می‌شوند؟

Key concepts

• تغییرات ژنی فارماکوکینتیک (مانند آنزیم‌های متابولیزه‌کننده، ناقل‌ها)
• فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده ضعیف، متوسط و فوق‌سریع
• حساسیت مرتبط با HLA
• جفت‌های دارو-ژن
• ژنوتیپ‌سازی پیشگیرانه و واکنشی
• حساسیت (S در DoTS)
• کنسرسیوم‌های اجرای بالینی

Mechanisms

تغییرات ژنتیکی از دو مسیر کلی به واکنش‌های جانبی کمک می‌کنند. واریانت‌های فارماکوکینتیک در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو و ناقل‌ها، میزان داروی فعال یا متابولیت سمی را که به بافت‌ها می‌رسد، تغییر می‌دهند، به طوری که متابولیزه‌کننده‌های ضعیف ممکن است دارو را تا سطوح سمی انباشته کنند، در حالی که متابولیزه‌کننده‌های فوق‌سریع ممکن است یک متابولیت فعال را بیش از حد تولید کنند. واریانت‌های ایمنی-ژنتیکی، عمدتاً در ناحیه HLA، نحوه ارائه داروها به سلول‌های T را تغییر می‌دهند و زیربنای چندین واکنش حساسیت شدید هستند، که با مکانیسم‌های سلول T آلرژی دارویی تأخیری (Pichler, 2007) سازگار است. این تعیین‌کننده‌های ژنتیکی بخشی از حساسیت را توضیح می‌دهند که چارچوب‌های طبقه‌بندی آن را تشخیص می‌دهند اما نمی‌توانند به طور دیگری مشخص کنند (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

برای برخی جفت‌های دارو-ژن، شناسایی ناقلین قبل از درمان می‌تواند از واکنش‌های جدی جلوگیری کند: شواهد تصادفی نشان می‌دهد که غربالگری برای HLA-B*57:01 از حساسیت به آباکاویر جلوگیری می‌کند (Mallal et al., 2008). کنسرسیوم‌ها چنین شواهدی را در توصیه‌های ساختاریافته برای چگونگی استفاده از اطلاعات ژنوتیپ در تجویز دارو ترکیب می‌کنند (Relling & Klein, 2011). این مدخل شواهد و مکانیسم‌ها را به عنوان دانش مرجع توصیف می‌کند و جایگزینی برای آزمایش ژنتیکی بالینی یا راهنمایی تجویز دارو نیست.

Epidemiology

ارزش بالینی یک نشانگر به شدت پیش‌بینی‌کنندگی آن برای واکنش و همچنین شیوع واریانت و واکنش بستگی دارد. ارتباطات HLA و کاربرد آنها بر اساس دارو و نژاد متفاوت است، بنابراین جمعیت‌هایی که در آنها غربالگری اطلاعاتی است، به همین ترتیب متفاوت هستند (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

قوی‌ترین پایگاه شواهد، نمایش تصادفی غربالگری HLA-B*57:01 برای آباکاویر است (Mallal et al., 2008). ترجمه به عمل توسط کنسرسیوم اجرای فارماکوژنتیک بالینی هماهنگ می‌شود، که توصیه‌های دارو-ژن را برای راهنمایی نحوه استفاده از نتایج ژنوتیپ معتبر منتشر می‌کند (Relling & Klein, 2011).

History

فارماکوژنتیک در اواسط قرن بیستم از مشاهدات تفاوت‌های ارثی در متابولیسم دارو پدیدار شد و عصر ژنومیک آن را به فارماکوژنومیک گسترش داد. ارتباطات ژنتیکی برجسته با واکنش‌های دارویی شدید – از جمله HLA-B*57:01 با حساسیت به آباکاویر، که به طور آینده‌نگر در سال 2008 تأیید شد – نشان داد که برخی از واکنش‌های نوع B از نظر ژنتیکی قابل پیش‌بینی هستند (Mallal et al., 2008). تأسیس کنسرسیوم‌های اجرایی مانند CPIC نشان‌دهنده تغییر از کشف به ترجمه بالینی ساختاریافته بود (Relling & Klein, 2011).

Debates

آیا ژنوتیپ‌سازی باید پیشگیرانه باشد یا واکنشی؟

آزمایش یک جفت دارو-ژن تنها زمانی که قرار است دارویی تجویز شود (واکنشی) هدفمند است اما می‌تواند درمان را به تأخیر بیندازد، در حالی که آزمایش یک پنل از قبل (پیشگیرانه) نتایج را در صورت نیاز در دسترس قرار می‌دهد اما سؤالاتی در مورد هزینه، تفسیر و یافته‌های اتفاقی ایجاد می‌کند؛ رویکرد بهینه هنوز مورد بحث است.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

آیا یک آزمایش ژنتیکی می‌تواند هر واکنش جانبی دارویی را پیش‌بینی کند؟

خیر. نشانگرهای ژنتیکی تنها مجموعه محدودی از جفت‌های دارو-ژن به خوبی مشخص شده، مانند HLA-B*57:01 و آباکاویر، را به شدت پیش‌بینی می‌کنند. بیشتر واکنش‌های جانبی شامل عوامل ژنتیکی و غیرژنتیکی متعدد هستند و با یک آزمایش واحد قابل تشخیص نیستند.

چرا خطر فارماکوژنومیک بین جمعیت‌ها متفاوت است؟

فراوانی واریانت‌های مرتبط، از جمله آلل‌های HLA، در جمعیت‌های اجدادی متفاوت است، بنابراین نشانگری که به طور مفید یک واکنش را در یک گروه پیش‌بینی می‌کند، ممکن است در گروه دیگری نادر یا کمتر اطلاعاتی باشد. بنابراین توصیه‌ها می‌توانند مختص جمعیت باشند.