ترکیب مجدد همولوگ و اتصال انتهای غیرهمولوگ

شکستگی دورشته‌ای هر دو رشته مارپیچ DNA را قطع می‌کند و در صورت ترمیم نادرست، می‌تواند منجر به از دست دادن مواد ژنتیکی یا بازآرایی کروموزومی شود. سلول‌ها چنین شکستگی‌هایی را از دو مسیر اصلی ترمیم می‌کنند: ترکیب مجدد همولوگ، که توالی را از یک الگوی همولوگ دست‌نخورده کپی می‌کند و عمدتاً بدون خطا است، و اتصال انتهای غیرهمولوگ، که مستقیماً انتهای شکسته را به هم متصل می‌کند و می‌تواند در هر زمانی عمل کند اما ممکن است تغییرات کوچکی را در محل اتصال ایجاد کند.

Definition

ترکیب مجدد همولوگ (HR) شکستگی‌های دورشته‌ای را با استفاده از یک توالی DNA همولوگ، معمولاً کروماتید خواهری، به عنوان الگو برای بازسنتز دقیق ترمیم می‌کند، در حالی که اتصال انتهای غیرهمولوگ (NHEJ) آنها را با اتصال مستقیم انتهای شکسته با نیاز کم یا بدون نیاز به همسانی توالی ترمیم می‌کند.

Scope

این مدخل دو مسیر ترمیم شکستگی دورشته‌ای را مقایسه می‌کند، از جمله مراحل هر یک، نقش برش انتهایی در هدایت انتخاب مسیر، و تأثیر فاز چرخه سلولی بر غالب بودن هر مسیر. این یک مرجع مکانیکی است و راهنمایی بالینی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• هر مسیر چگونه یک شکستگی دورشته‌ای را ترمیم می‌کند؟
• چه چیزی تعیین می‌کند که یک شکستگی با ترکیب مجدد ترمیم شود یا با اتصال انتهایی؟
• چرا ترکیب مجدد همولوگ معمولاً دقیق است و اتصال انتهایی گاهی اوقات نه؟
• چرخه سلولی چگونه بر انتخاب مسیر تأثیر می‌گذارد؟

Key concepts

• شکستگی دورشته‌ای
• برش انتهایی
• الگوی همولوگ (کروماتید خواهری)
• تهاجم رشته‌ای
• اتصال مستقیم انتها
• انتخاب مسیر وابسته به چرخه سلولی
• ترمیم بدون خطا در مقابل ترمیم مستعد خطا
• بازآرایی کروموزومی

Mechanisms

انتخاب مسیر عمدتاً توسط این تعیین می‌شود که آیا انتهای شکسته برش داده شده‌اند یا خیر. در اتصال انتهای غیرهمولوگ، انتها به حداقل میزان متصل و پردازش می‌شوند و سپس مستقیماً به هم متصل می‌گردند؛ لیبر توضیح می‌دهد که چگونه این مسیر می‌تواند در طول چرخه سلولی عمل کند و مسیر غالب در سلول‌های پستانداران است، به قیمت تغییر گاه به گاه توالی در محل اتصال. در ترکیب مجدد همولوگ، انتها برش داده می‌شوند تا DNA تک‌رشته‌ای نمایان شود، که سپس به یک الگوی همولوگ، معمولاً کروماتید خواهری، حمله می‌کند تا بازسنتز دقیق را آغاز کند؛ جاسین و روتشتاین به تفصیل توضیح می‌دهند که چگونه استفاده از یک کپی دست‌نخورده از توالی، این مسیر را عمدتاً بدون خطا می‌سازد. برانزی و فویانی توضیح می‌دهند که چرا این انتخاب با چرخه سلولی مرتبط است: ترکیب مجدد همولوگ در فازهای S و G2 که یک کروماتید خواهری به عنوان الگو در دسترس است، ترجیح داده می‌شود، در حالی که اتصال انتهایی می‌تواند زمانی عمل کند که چنین الگویی وجود ندارد.

Clinical relevance

اجزای ترکیب مجدد همولوگ، از جمله BRCA1 و BRCA2، سرکوب‌کننده‌های تومور هستند که از دست دادن آنها با استعداد ژنتیکی به سرطان و با حساسیت تومورها به برخی عوامل آسیب‌رسان DNA و عوامل هدفمند مرتبط است؛ این مدخل این ارتباطات را به عنوان پیش‌زمینه مکانیکی و نه به عنوان راهنمایی برای تشخیص یا درمان هیچ فردی توصیف می‌کند.

History

ترکیب مجدد همولوگ ابتدا از طریق مطالعات ژنتیکی میوز و ترکیب مجدد میکروبی شناخته شد و نقش آن در ترمیم شکستگی‌های دورشته‌ای کروموزومی ابتدا در مخمر و سپس در سلول‌های پستانداران اثبات شد. اجزای مولکولی اتصال انتهای غیرهمولوگ تا حدی از طریق جهش‌یافته‌های حساس به پرتو و نقص ایمنی تعریف شدند، زیرا این مسیر همچنین شکستگی‌های ایجاد شده در طول بازآرایی ژن آنتی‌بادی را به هم متصل می‌کند، و این دو مسیر بعداً در چارچوب پاسخ گسترده‌تر به آسیب DNA قرار گرفتند.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

چرا ترکیب مجدد همولوگ دقیق‌تر از اتصال انتهایی در نظر گرفته می‌شود؟

ترکیب مجدد همولوگ توالی از دست رفته را از یک الگوی همولوگ دست‌نخورده، معمولاً کروماتید خواهری، کپی می‌کند، بنابراین توالی اصلی بازیابی می‌شود، در حالی که اتصال انتهای غیرهمولوگ انتها را مستقیماً به هم متصل می‌کند و ممکن است چند نوکلئوتید را در محل اتصال اضافه یا حذف کند.

سلول چه زمانی از هر مسیر استفاده می‌کند؟

ترکیب مجدد همولوگ در فازهای S و G2 که یک کروماتید خواهری به عنوان الگو در دسترس است، ترجیح داده می‌شود، در حالی که اتصال انتهای غیرهمولوگ می‌تواند در طول چرخه سلولی، از جمله زمانی که هیچ الگویی وجود ندارد، عمل کند.