آسیب DNA و مکانیسم‌های ترمیم

DNA به طور مداوم توسط خطاهای همانندسازی و آسیب‌های شیمیایی و فیزیکی از داخل و خارج سلول تغییر می‌یابد. مکانیسم‌های آسیب و ترمیم DNA مجموعه‌ای از مسیرهای بیوشیمیایی هستند که این ضایعات را شناسایی کرده و یا آنها را اصلاح می‌کنند یا پاسخ‌های سلولی مانند توقف چرخه سلولی و مرگ سلولی را تحریک می‌کنند. این مکانیسم‌ها در کنار هم، یکپارچگی ژنوم را در طول تقسیمات سلولی و در طول عمر یک موجود زنده حفظ می‌کنند.

Definition

مکانیسم‌های آسیب و ترمیم DNA شامل مسیرهای سلولی هستند که ضایعات DNA را شناسایی می‌کنند، توالی یا ساختار صحیح را در صورت امکان بازیابی می‌کنند، و آسیب را به ماشین‌آلات چرخه سلولی سیگنال می‌دهند، که در مجموع پایداری ژنوم را حفظ می‌کنند.

Scope

این بخش خواننده را با دسته‌های اصلی ضایعات DNA و مسیرهای اصلی ترمیمی که با آنها مقابله می‌کنند، آشنا می‌کند: وارونگی مستقیم و ترمیم برشی ضایعات بازی، ترمیم عدم تطابق خطاهای همانندسازی، و دو مسیر برای ترمیم شکست‌های دو رشته‌ای. همچنین سیستم نظارتی، یعنی پاسخ به آسیب DNA، را پوشش می‌دهد که تشخیص ضایعه را به نقاط بازرسی چرخه سلولی و آپوپتوز متصل می‌کند. این یک مرور کلی مرجع از مکانیسم‌ها است؛ موضوعات دقیق‌تر در مدخل‌های فرعی مورد بررسی قرار می‌گیرند.

Sub-topics

• نقاط بازرسی آسیب DNA و مسیر p53
• انواع و منابع آسیب DNA
• ترکیب مجدد همولوگ و اتصال انتهای غیرهمولوگ
• ترمیم عدم تطابق و دقت همانندسازی
• ترمیم برشی نوکلئوتیدی و ترمیم برشی بازی

Core questions

• منابع اصلی و انواع شیمیایی آسیب DNA کدامند؟
• سلول‌ها چگونه از بین مسیرهای ترمیمی متمایز برای ضایعات مختلف انتخاب می‌کنند؟
• تشخیص آسیب چگونه به توقف چرخه سلولی و مرگ سلولی مرتبط می‌شود؟
• چرا شکست در ترمیم به سرطان، پیری و بیماری‌های ارثی کمک می‌کند؟

Key concepts

• آسیب درون‌زا در مقابل آسیب برون‌زا
• شناسایی ضایعه و انتخاب مسیر
• وارونگی مستقیم و ترمیم برشی
• ترمیم شکست دو رشته‌ای
• سیگنال‌دهی پاسخ به آسیب DNA
• نقاط بازرسی چرخه سلولی
• ناپایداری ژنومی

Key theories

حفظ ژنوم و منشأ چندمرحله‌ای سرطان

عوامل درون‌زا و محیطی به طور مداوم به DNA آسیب می‌رسانند، و شبکه‌ای از مسیرهای ترمیم و پاسخ به آسیب به عنوان سدی در برابر تجمع جهش‌ها عمل می‌کند؛ از دست دادن این دفاع‌ها راهی برای ناپایداری ژنومی و سرطان‌زایی است.

Mechanisms

ضایعات DNA از هیدرولیز خودبه‌خودی (دپوریناسیون و دآمیناسیون سیتوزین)، اکسیداسیون، آلکیلاسیون، خطاهای همانندسازی، و عوامل بیرونی مانند نور فرابنفش و پرتوهای یونیزان ناشی می‌شوند؛ لینداهل (Lindahl) نشان داد که DNA حتی در غیاب آسیب خارجی چقدر از نظر شیمیایی ناپایدار است. سیستم‌های ترمیمی متمایز به ضایعات متمایز می‌پردازند: ترمیم برش بازی (base excision repair) تغییرات کوچک بازی را حذف می‌کند، ترمیم برش نوکلئوتیدی (nucleotide excision repair) ادکت‌های حجیم تغییردهنده هلیکس را حذف می‌کند، ترمیم عدم تطابق (mismatch repair) عدم تطابق‌های باز-باز و حلقه‌های درج/حذف باقی‌مانده از همانندسازی را اصلاح می‌کند، و شکست‌های دو رشته‌ای (double-strand breaks) توسط نوترکیبی همولوگ (homologous recombination) یا اتصال انتهای غیرهمولوگ (non-homologous end joining) ترمیم می‌شوند. بر روی این مسیرها، پاسخ به آسیب DNA (DNA damage response) قرار دارد که در آن کینازهای حسگر سیگنالی را به اثرگذارها منتقل می‌کنند که چرخه سلولی را متوقف می‌کنند، ترمیم را ترویج می‌کنند، یا در صورت غیرقابل ترمیم بودن آسیب، سلول را به آپوپتوز (apoptosis) وادار می‌کنند.

Clinical relevance

نقص در این مسیرها زمینه‌ساز طیفی از بیماری‌های انسانی، از جمله سندرم‌های مستعدکننده سرطان، است و همین مسیرها نحوه پاسخ تومورها به درمان‌های آسیب‌رسان DNA را شکل می‌دهند؛ این بخش این ارتباطات را به عنوان پیش‌زمینه‌ای برای ارزیابی شواهد، و نه به عنوان راهنمایی برای تشخیص یا درمان هیچ فردی، توصیف می‌کند.

History

این حوزه در نیمه دوم قرن بیستم، از کشف فوتوراکتیواسیون (photoreactivation) و ترمیم برشی (excision repair) تا تشریح مولکولی مسیرهای اصلی، توسعه یافت. شناخت لینداهل (Lindahl) از ناپایداری شیمیایی ذاتی DNA، ترمیم را به عنوان یک ضرورت دائمی و نه یک پاسخ گاه‌به‌گاه، بازتعریف کرد، و بررسی‌های جامع توسط هویماکرز (Hoeijmakers) و توسط سانکار (Sancar) و همکاران، مسیرهای جداگانه را به عنوان یک سیستم منسجم حفظ ژنوم گرد هم آوردند. جایزه نوبل شیمی سال ۲۰۱۵ به لینداهل، مودریچ (Modrich) و سانکار، مطالعه مکانیکی ترمیم DNA را به رسمیت شناخت.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich
• Stephen Jackson
• Jan Hoeijmakers

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• sancar-2004
• jackson-bartek-2009

Frequently asked questions

چرا سلول به این همه مسیر ترمیمی مختلف نیاز دارد؟

ضایعات مختلف شیمی و هندسه متفاوتی دارند، بنابراین سلول از سیستم‌های تخصصی استفاده می‌کند: آسیب‌های کوچک بازی توسط ترمیم برش بازی، تغییر شکل‌های حجیم توسط ترمیم برش نوکلئوتیدی، عدم تطابق‌های همانندسازی توسط ترمیم عدم تطابق، و شکست‌های دو رشته‌ای توسط نوترکیبی یا اتصال انتهایی مدیریت می‌شوند.

ترمیم DNA چه ارتباطی با سرطان دارد؟

مسیرهای ترمیم به عنوان سدی در برابر تجمع جهش‌ها عمل می‌کنند؛ هنگامی که آنها از کار می‌افتند، ناپایداری ژنومی افزایش می‌یابد و می‌تواند به سرطان کمک کند، به همین دلیل نقص‌های ارثی در ترمیم، خطر سرطان را افزایش می‌دهند.