ترمیم برشی نوکلئوتیدی و ترمیم برشی بازی

ترمیم برشی، بخش آسیب‌دیده یک رشته DNA را حذف کرده و با استفاده از رشته مکمل سالم به عنوان الگو، آن را بازسازی می‌کند. دو مسیر با این منطق مشترک هستند اما آسیب‌های متفاوتی را مدیریت می‌کنند: ترمیم برشی بازی آسیب‌های کوچک و غیرمخدوش‌کننده مارپیچ را اصلاح می‌کند، در حالی که ترمیم برشی نوکلئوتیدی آسیب‌های حجیم و مخدوش‌کننده مارپیچ مانند آسیب‌های ناشی از نور فرابنفش را حذف می‌کند. هر دو توالی اصلی را بدون ایجاد تغییر دائمی بازسازی می‌کنند.

Definition

ترمیم برشی بازی (BER) بازهای آسیب‌دیده یا نامناسب منفرد را از طریق یک DNA گلیکوزیلاز حذف می‌کند و جایگاه آپورینیک/آپریمیدینیک (abasic site) حاصل را پردازش می‌کند، در حالی که ترمیم برشی نوکلئوتیدی (NER) آسیب‌های حجیم و مخدوش‌کننده مارپیچ را شناسایی کرده و یک الیگونوکلئوتید کوتاه حاوی آسیب را برش می‌دهد؛ سپس هر دو شکاف را با سنتز الگو-محور و اتصال پر و مهر و موم می‌کنند.

Scope

این مدخل به مقایسه دو مسیر ترمیم برشی می‌پردازد: سوبستراهایی که هر یک شناسایی می‌کنند، آنزیم‌هایی که شناسایی، برش، پر کردن شکاف و اتصال را انجام می‌دهند، و تمایز درون ترمیم برشی نوکلئوتیدی بین زیرمسیرهای ژنوم-سراسری و مرتبط با رونویسی. این یک مرجع مکانیسمی است و به مدیریت بالینی نمی‌پردازد.

Core questions

• هر مسیر چه نوع آسیبی را شناسایی می‌کند؟
• ترمیم برشی بازی چگونه یک جایگاه آپورینیک/آپریمیدینیک را پس از حذف باز پردازش می‌کند؟
• ترمیم برشی نوکلئوتیدی چگونه یک الیگونوکلئوتید آسیب‌دیده را برش می‌دهد؟
• تفاوت بین NER ژنوم-سراسری و NER مرتبط با رونویسی چیست؟

Key concepts

• DNA گلیکوزیلاز
• جایگاه آپورینیک/آپریمیدینیک (AP) و AP اندونوکلئاز
• BER کوتاه-پچ و بلند-پچ
• آسیب‌های حجیم مخدوش‌کننده مارپیچ
• برش دوگانه در NER
• NER ژنوم-سراسری
• NER مرتبط با رونویسی
• پر کردن شکاف و اتصال

Mechanisms

ترمیم برشی بازی زمانی آغاز می‌شود که یک DNA گلیکوزیلاز یک باز آسیب‌دیده یا نامناسب منفرد، مانند اوراسیل یا 8-اکسوگوانین، را شناسایی و حذف می‌کند و یک جایگاه آپورینیک/آپریمیدینیک (abasic site) بر جای می‌گذارد؛ سپس یک AP اندونوکلئاز ستون فقرات را برش می‌دهد، یک پلیمراز شکاف را پر می‌کند و یک لیگاز آن را مهر و موم می‌کند، با انواع ترمیم کوتاه-پچ و بلند-پچ که در تعداد نوکلئوتیدهای بازسازی‌شده متفاوت هستند. کروکَن و بیوراس توضیح می‌دهند که چگونه این مسیر، مسیر اصلی برای آسیب‌های کوچک و مکرر بازی است که از اکسیداسیون، دآمیناسیون و آلکیلاسیون ناشی می‌شوند. ترمیم برشی نوکلئوتیدی به جای آن، اعوجاج مارپیچی تولید شده توسط ادوکت‌های حجیم و فوتوپروتئین‌های فرابنفش را شناسایی می‌کند؛ یک کمپلکس چند پروتئینی آسیب را تأیید می‌کند، برش‌هایی در هر دو طرف ایجاد می‌کند و یک الیگونوکلئوتید کوتاه را حذف می‌کند، پس از آن شکاف پر و مهر و موم می‌شود. شارر دو زیرمسیر NER را تشریح می‌کند: NER ژنوم-سراسری کل ژنوم را برای اعوجاج‌ها بررسی می‌کند، در حالی که NER مرتبط با رونویسی زمانی فعال می‌شود که RNA پلیمراز در یک آسیب در یک رشته رونویسی شده متوقف شود.

Clinical relevance

نقص‌های ارثی در ترمیم برشی نوکلئوتیدی باعث گزرودرما پیگمنتوزوم (xeroderma pigmentosum) با حساسیت شدید به نور فرابنفش و خطر بالای سرطان پوست، و اختلالات مرتبط مانند سندرم کوکاین (Cockayne syndrome) می‌شوند که اهمیت این مسیرها را نشان می‌دهد؛ این مدخل این ارتباطات را به عنوان پیش‌زمینه مکانیسمی ارائه می‌دهد تا راهنمایی برای تشخیص یا مراقبت از هر فرد خاص.

History

ترمیم برشی از اولین فرآیندهای ترمیمی بود که به صورت بیوشیمیایی تعریف شد، با شناسایی در دهه 1960 که سلول‌ها می‌توانند بخش‌های آسیب‌دیده با فرابنفش را برش داده و بازسازی کنند. بازسازی بعدی مسیرهای انسانی، آنزیم‌های درگیر را مشخص کرد، و تمایز بین زیرمسیرهای ژنوم-سراسری و مرتبط با رونویسی توضیح داد که چرا برخی سندرم‌های نقص ترمیمی کل ژنوم را تحت تأثیر قرار می‌دهند در حالی که برخی دیگر عمدتاً ژن‌های رونویسی شده را تحت تأثیر قرار می‌دهند.

Key figures

• Aziz Sancar
• Tomas Lindahl
• Orlando Schärer
• Hans Krokan

Seminal works

• sancar-2004
• scharer-2013
• krokan-bjoras-2013

Frequently asked questions

تفاوت اصلی بین ترمیم برشی بازی و ترمیم برشی نوکلئوتیدی چیست؟

ترمیم برشی بازی یک باز آسیب‌دیده منفرد و جایگاه آپورینیک/آپریمیدینیک حاصل را برای آسیب‌های کوچک و غیرمخدوش‌کننده حذف می‌کند، در حالی که ترمیم برشی نوکلئوتیدی یک قطعه کوتاه از نوکلئوتیدها را در اطراف یک آسیب حجیم و مخدوش‌کننده مارپیچ مانند یک فوتوپروتئین UV حذف می‌کند.

ترمیم مرتبط با رونویسی چیست؟

این شاخه‌ای از ترمیم برشی نوکلئوتیدی است که زمانی فعال می‌شود که RNA پلیمراز در یک آسیب در یک رشته رونویسی شده متوقف شود، که امکان ترمیم ترجیحی آسیب در ژن‌های فعال را فراهم می‌کند.