کینازهای ایست بازرسی و پاسخ به آسیب DNA

ایست‌های بازرسی چرخه سلولی مکانیسم‌های نظارتی هستند که تقسیم سلولی را در صورت آسیب دیدن ژنوم یا ناقص بودن همانندسازی متوقف می‌کنند و به سلول زمان می‌دهند تا قبل از ادامه، خود را ترمیم کند. پاسخ به آسیب DNA (DDR) شبکه سیگنال‌دهی است که ضایعات را شناسایی کرده و هشدار را از طریق کینازهای آپیکال و افکتور منتقل می‌کند و توقف، ترمیم و در صورت لزوم، مرگ سلولی را هماهنگ می‌سازد.

Definition

پاسخ به آسیب DNA یک شبکه انتقال سیگنال است که در آن پروتئین‌های حسگر، ضایعات DNA یا همانندسازی متوقف شده را شناسایی کرده و کینازهای ایست بازرسی را فعال می‌کنند که چرخه سلولی را متوقف کرده و ترمیم را ترویج می‌دهند، و خود ایست‌های بازرسی نقاط تنظیم شده‌ای هستند که در آنها پیشرفت تا زمانی که شرایط اصلاح شود، مسدود می‌گردد.

Scope

این مدخل به چگونگی حس شدن آسیب DNA، نحوه انتقال سیگنال توسط کینازهای ATM، ATR، CHK1 و CHK2، چگونگی اعمال این سیگنال‌ها بر ایست‌های بازرسی G1/S، درون S و G2/M، و چگونگی ادغام پاسخ با ترمیم DNA و مسیر p53 می‌پردازد. این یک مدخل مرجع مکانیکی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چگونه یک سلول انواع مختلف آسیب DNA را شناسایی می‌کند؟
• چگونه سیگنال آسیب تقویت شده و به ماشین‌آلات چرخه سلولی منتقل می‌شود؟
• چه چیزی ایست‌های بازرسی G1/S، درون S و G2/M را متمایز می‌کند؟
• چه زمانی پاسخ از توقف و ترمیم به مرگ سلولی تغییر می‌کند؟

Key concepts

• حسگرها، مبدل‌ها و افکتورهای DDR
• کینازهای آپیکال ATM و ATR
• کینازهای افکتور CHK1 و CHK2
• ایست‌های بازرسی G1/S، درون S و G2/M
• بازوی ایست بازرسی وابسته به p53
• ارتباط ایست‌های بازرسی با ترمیم DNA
• ناپایداری ژنومی در صورت شکست ایست‌های بازرسی

Mechanisms

شکستگی‌های دو رشته‌ای عمدتاً کیناز ATM را فعال می‌کنند، در حالی که DNA تک رشته‌ای در چنگال‌های همانندسازی متوقف شده، ATR را فعال می‌کند؛ این کینازهای آپیکال شبکه‌های بزرگ سوبسترا را فسفریله کرده و به ترتیب کینازهای افکتور CHK2 و CHK1 را درگیر می‌کنند (Matsuoka et al., 2007). کینازهای افکتور و ATM/ATR ماشین‌آلات چرخه سلولی را هدف قرار می‌دهند تا توقف را در مرز G1/S، در فاز S، و در انتقال G2/M اعمال کنند، و آنها p53 را تثبیت و فعال می‌کنند تا توقف را تقویت کرده و در صورت نیاز، آپوپتوز را تحریک کنند (Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009). پاسخ ایست بازرسی به شدت با ترمیم DNA مرتبط است، که خود در طول فازهای چرخه سلولی تنظیم می‌شود تا مسیر ترمیم مناسب در حالی که پیشرفت متوقف شده است، عمل کند (Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001).

Clinical relevance

نقص‌های ارثی یا اکتسابی در ژن‌های DDR باعث ناپایداری ژنومی شده و مستعد ابتلا به سرطان می‌شوند، و DDR چارچوب مفهومی برای درک عملکرد درمان‌های آسیب‌رسان به DNA و عوامل هدف‌گیرنده کینازهای ایست بازرسی است (Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009). این مدخل مکانیسم‌های مرتبط با بیماری و درمان را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

محتوا منعکس‌کننده تحقیقات مولکولی بنیادی و یکپارچه در مورد کنترل ایست بازرسی و پاسخ به آسیب DNA است (Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008). این یک ماده مرجع مکانیکی است، نه راهنمای عمل بالینی.

History

مفهوم ایست‌های بازرسی به عنوان نقاط توقف تنظیم شده زمانی مطرح شد که محققان دریافتند سلول‌ها به طور فعال یکپارچگی ژنوم را نظارت می‌کنند، نه اینکه به طور خودکار پیشرفت کنند. شناسایی ATM و ATR به عنوان حسگرهای آپیکال و CHK1/CHK2 به عنوان افکتورها، همراه با نقشه‌برداری از شبکه‌های سوبسترای گسترده آنها، تصویر مدرن پاسخ به آسیب DNA و ارتباط آن با ترمیم و p53 را ایجاد کرد (Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007).

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

تفاوت بین ایست بازرسی و ترمیم DNA چیست؟

ایست بازرسی یک توقف تحمیل شده توسط سیگنال در چرخه سلولی است، در حالی که ترمیم DNA اصلاح آنزیمی ضایعه است؛ ایست بازرسی پنجره زمانی را ایجاد می‌کند که در آن ترمیم می‌تواند انجام شود.

ATM و ATR چه کاری انجام می‌دهند؟

آنها کینازهای ایست بازرسی آپیکال هستند که به ترتیب آسیب DNA و استرس همانندسازی را شناسایی کرده و آبشار سیگنال‌دهی را آغاز می‌کنند که چرخه سلولی را متوقف کرده و ترمیم را ترویج می‌دهد.