نقاط بازرسی آسیب DNA و مسیر p53
هنگامی که DNA آسیب میبیند، سلول علاوه بر ترمیم ضایعه، کارهای دیگری نیز انجام میدهد: چرخه سلولی را متوقف میکند تا زمان کافی برای ترمیم فراهم شود و اگر آسیب شدید باشد، میتواند پیری یا مرگ برنامهریزیشده سلولی را تحریک کند. نقاط بازرسی آسیب DNA مدارهای نظارتی هستند که تشخیص ضایعه را به این تصمیمات پیوند میدهند و فاکتور رونویسی p53 یک مرکز اصلی است که از طریق آن پاسخ به بسیاری از اشکال آسیب اجرا میشود.
Definition
نقاط بازرسی آسیب DNA مسیرهای سیگنالدهی هستند که ضایعات DNA یا توقف همانندسازی را تشخیص داده و پیشرفت چرخه سلولی را متوقف میکنند تا امکان ترمیم فراهم شود؛ مسیر p53 یک شاخه پاییندستی است که در آن فاکتور رونویسی p53، که از طریق این سیگنالدهی فعال میشود، ژنهای کنترلکننده توقف چرخه سلولی، پیری و آپوپتوز را تنظیم میکند.
Scope
این مدخل توضیح میدهد که چگونه آسیب توسط کینازهای ATM و ATR حس و منتقل میشود، چگونه نقاط بازرسی چرخه سلولی را متوقف میکنند و چگونه مسیر p53 این سیگنالها را برای ترویج ترمیم، توقف، پیری یا آپوپتوز یکپارچه میکند. این مطلب منطق سیگنالدهی را به عنوان یک مرجع مکانیکی بررسی میکند و راهنمایی بالینی ارائه نمیدهد.
Core questions
- چگونه یک سلول آسیب DNA را حس کرده و آن را به سیگنال تبدیل میکند؟
- چگونه نقاط بازرسی چرخه سلولی را برای امکان ترمیم متوقف میکنند؟
- نقش p53 در پاسخ به آسیب چیست؟
- چگونه سلول بین توقف، پیری و مرگ تصمیم میگیرد؟
Key concepts
- منطق حسگر، مبدل، عامل اجرایی
- کینازهای ATM و ATR
- کینازهای نقطه بازرسی CHK1 و CHK2
- نقاط بازرسی G1/S، درون S و G2/M
- پایدارسازی و فعالسازی p53
- توقف چرخه سلولی
- پیری
- آپوپتوز
Key theories
- پاسخ به آسیب DNA به عنوان یک شبکه حسگر-مبدل-عامل اجرایی
- آسیب DNA توسط یک شبکه سیگنالدهی مدیریت میشود که در آن حسگرها ضایعات را تشخیص میدهند، کینازهای مبدل مانند ATM و ATR سیگنال را تقویت و منتقل میکنند، و عوامل اجرایی از جمله کینازهای نقطه بازرسی و p53 توقف چرخه سلولی، ترمیم یا مرگ را اجرا میکنند و پاسخ سلولی به استرس ژنوتوکسیک را هماهنگ میسازند.
Mechanisms
آسیب توسط کمپلکسهای حسگر که کینازهای آپیکال ATM و ATR را فعال میکنند، شناسایی میشود؛ Bakkenist و Kastan نشان دادند که ATM توسط اتوفسفوریلاسیون و جداسازی یک دایمر غیرفعال در پاسخ به شکستهای دو رشتهای فعال میشود. این کینازها طیف وسیعی از سوبستراها را فسفریله میکنند که توسط Matsuoka و همکارانش به طور گسترده نقشهبرداری شدهاند، از جمله کینازهای نقطه بازرسی CHK1 و CHK2، که چرخه سلولی را در گذارهای G1/S، درون S و G2/M کند یا متوقف میکنند تا زمان کافی برای ترمیم فراهم شود. یک عامل اجرایی مرکزی p53 است: سیگنالدهی آسیب p53 را پایدار و فعال میکند، که Kruse و Gu آن را تحت تنظیم از طریق تغییرات پساترجمهای و گردش توصیف میکنند، و Vousden و Prives آن را به عنوان هماهنگکننده یک برنامه رونویسی توصیف میکنند که میتواند بسته به زمینه، توقف چرخه سلولی، پیری یا آپوپتوز را هدایت کند. تصمیمگیری بین این پیامدها، نوع و میزان آسیب را با وضعیت سلولی یکپارچه میکند.
Clinical relevance
ژن کدکننده p53 از جمله ژنهایی است که بیشترین تغییر را در سرطان انسان دارد و از دست دادن عملکرد نقطه بازرسی به بیثباتی ژنومی کمک میکند؛ وضعیت نقطه بازرسی و p53 همچنین بر نحوه پاسخ سلولها به درمانهای آسیبرسان DNA تأثیر میگذارد. این مدخل این ارتباطات را به عنوان پیشزمینه مکانیکی ارائه میدهد تا راهنمایی برای تشخیص یا درمان هیچ فردی.
History
مفهوم نقطه بازرسی در ژنتیک مخمر به عنوان کنترلی بیان شد که رویدادهای بعدی چرخه سلولی را وابسته به تکمیل رویدادهای قبلی میکند، و کشف ژنهای نقطه بازرسی پاسخدهنده به آسیب، آن را به پایداری ژنوم پیوند داد. شناسایی p53 ابتدا به عنوان یک شریک انکوپروتئین و سپس به عنوان یک سرکوبکننده تومور، همراه با قرارگیری ATM و ATR در رأس شبکه سیگنالدهی، رشتههای نقطه بازرسی و p53 را در یک پاسخ یکپارچه به آسیب DNA گرد هم آورد.
Key figures
- Stephen Elledge
- Michael Kastan
- Karen Vousden
- Carol Prives
- Wei Gu
Related topics
Seminal works
- zhou-elledge-2000
- bakkenist-kastan-2003
- vousden-prives-2009
Frequently asked questions
- هنگامی که DNA آسیب میبیند، یک نقطه بازرسی چرخه سلولی دقیقاً چه کاری انجام میدهد؟
- پیشرفت چرخه سلولی را در یک انتقال مانند G1/S یا G2/M متوقف میکند و به سلول زمان میدهد تا آسیب را قبل از ادامه همانندسازی یا تقسیم و انتشار ضایعات ترمیم کند.
- چرا p53 نگهبان ژنوم نامیده میشود؟
- زیرا سیگنالدهی آسیب p53 را فعال میکند تا توقف چرخه سلولی، پیری یا آپوپتوز را تحریک کند و از تقسیم سلولهای دارای DNA آسیبدیده جلوگیری کند؛ این نقش محافظتی دلیلی است که از دست دادن عملکرد p53 در سرطان بسیار شایع است.