انواع و منابع آسیب DNA
آسیب DNA هرگونه تغییری در ساختار شیمیایی DNA است که از حالت طبیعی و سالم آن منحرف میشود. این آسیب هم از عوامل درون سلولی، مانند گونههای فعال اکسیژن و ناپایداری ذاتی مولکول DNA، و هم از عوامل بیرونی، مانند نور فرابنفش، پرتوهای یونیزان، و جهشزاهای شیمیایی، ناشی میشود. طبقهبندی ضایعات بر اساس شیمی و منبع آنها توضیح میدهد که چرا سلولها به چندین مسیر ترمیم مجزا نیاز دارند.
Definition
آسیب DNA به تغییرات شیمیایی یا ساختاری DNA، شامل بازهای تغییریافته یا از دست رفته، جایگاههای آپورینیک/آپریمیدینیک، شکستهای تکرشتهای و دورشتهای، و پیوندهای عرضی بینرشتهای یا درونرشتهای، که توسط فرآیندهای درونزا یا عوامل فیزیکی و شیمیایی برونزا ایجاد میشوند، اشاره دارد.
Scope
این مدخل به بررسی دستههای اصلی ضایعات DNA، از تغییرات بازی و جایگاههای آپورینیک/آپریمیدینیک (abasic sites) تا شکستهای تکرشتهای و دورشتهای و پیوندهای عرضی، و منابع درونزا و برونزایی که آنها را تولید میکنند، میپردازد. این مدخل آسیب را به عنوان ورودی سیستم ترمیم در نظر میگیرد؛ مسیرهایی که این ضایعات را حذف میکنند در مدخلهای مرتبط پوشش داده شدهاند.
Core questions
- DNA چه انواع شیمیایی از ضایعات را میتواند تحمل کند؟
- کدام منابع درونزا و کدام برونزا هستند؟
- آسیب خودبهخودی و ذاتی DNA چقدر شایع است؟
- چرا نوع ضایعه تعیین میکند که کدام مسیر ترمیم فعال شود؟
Key concepts
- آسیب درونزا
- آسیب برونزا
- ضایعات اکسیداتیو بازها
- دپوریناسیون و دآمیناسیون
- آلکیلاسیون
- دایمرهای پیریمیدین
- شکستهای تکرشتهای و دورشتهای
- پیوندهای عرضی بینرشتهای
Key theories
- ناپایداری شیمیایی ذاتی DNA
- DNA از نظر شیمیایی خنثی نیست: هیدرولیز خودبهخودی باعث دپوریناسیون و دآمیناسیون با نرخهای قابل توجهی میشود، بنابراین بخش قابل توجهی از آسیب ناشی از ناپایداری خود مولکول است تا عوامل خارجی، که ترمیم را به یک نیاز مداوم تبدیل میکند.
Mechanisms
آسیب درونزا شامل از دست دادن هیدرولیتیک بازها (دپوریناسیون) و دآمیناسیون سیتوزین به اوراسیل، ضایعات اکسیداتیو مانند 8-اکسوگوانین که توسط گونههای فعال اکسیژن ناشی از متابولیسم تولید میشوند، و خطاهای همانندسازی است؛ لینداهل نشان داد که این واکنشهای خودبهخودی به اندازهای مکرر رخ میدهند که به تنهایی تمامیت ژنوم را تهدید کنند. منابع برونزا ضایعات بیشتری را اضافه میکنند: نور فرابنفش دایمرهای پیریمیدین سیکلوبوتان و فوتوپروتئینهای 6-4 را تولید میکند که مارپیچ را مخدوش میکنند، پرتوهای یونیزان شکستهای رشتهای از جمله شکستهای دورشتهای را ایجاد میکنند، و عوامل شیمیایی بازهای آلکیله شده، ادکتهای حجیم، و پیوندهای عرضی را تولید میکنند. از آنجا که این ضایعات از نظر شیمیایی و میزان مخدوش کردن مارپیچ دوگانه متفاوت هستند، توسط سیستمهای ترمیم مختلفی شناسایی و پردازش میشوند، به همین دلیل نوع و منبع آسیب اصل سازماندهنده برای بقیه این حوزه است.
Clinical relevance
طیف آسیب DNA زیربنای اثرات جهشزا و سرطانزای عواملی مانند دود تنباکو، قرار گرفتن در معرض اشعه فرابنفش، و پرتوهای یونیزان است، و القای عمدی آسیب اساس پرتودرمانی و بسیاری از شیمیدرمانیها است؛ این مدخل این روابط را به عنوان پیشزمینه مکانیکی و نه به عنوان توصیهای در مورد قرار گرفتن در معرض یا درمان برای هیچ فردی توصیف میکند.
History
کارهای اولیه جهش را عمدتاً پاسخی به جهشزاهای خارجی میدانستند، اما تشخیص اینکه DNA به طور خودبهخودی تخریب میشود، آسیب را به عنوان یک فرآیند داخلی اجتنابناپذیر بازتعریف کرد. سنتز لینداهل در سال 1993 از نرخهای تخریب هیدرولیتیک و اکسیداتیو، مقیاس آسیب درونزا را مشخص کرد، و بررسیهای یکپارچه بعدی، فهرست کامل ضایعات و منابع آنها را در چارچوب نگهداری ژنوم قرار دادند.
Key figures
- Tomas Lindahl
- Jan Hoeijmakers
- Stephen Jackson
- Jiri Bartek
Related topics
Seminal works
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- ciccia-elledge-2010
Frequently asked questions
- آیا بیشتر آسیب DNA از محیط میآید؟
- خیر. بخش بزرگی از آسیب DNA درونزا است که علاوه بر عوامل برونزا مانند نور فرابنفش و پرتوها، از ناپایداری شیمیایی خود DNA و از گونههای فعال اکسیژن تولید شده توسط متابولیسم طبیعی ناشی میشود.
- چرا شکستهای دورشتهای به ویژه خطرناک تلقی میشوند؟
- شکست دورشتهای هر دو رشته مارپیچ را به طور همزمان قطع میکند، بنابراین هیچ رشته مکمل سالمی برای کپیبرداری در آن محل وجود ندارد؛ اگر به اشتباه ترمیم شود میتواند باعث بازآراییهای کروموزومی شود، به همین دلیل مسیرهای تخصصی آن را مدیریت میکنند.