آسیب DNA و مسیرهای ترمیم
ضایعاتی که دائماً ژنوم را تهدید میکنند و مسیرهای آنزیمی اختصاصی که DNA آسیبدیده را شناسایی، حذف و بازسنتز میکنند تا توالی آن دستنخورده باقی بماند.
Definition
مسیرهای ترمیم DNA، سیستمهای آنزیمی هستند که دستههای خاصی از ضایعات یا عدم تطابقهای DNA را شناسایی کرده و توالی اصلی را بازسازی میکنند، معمولاً با حذف ناحیه آسیبدیده و بازسنتز آن با استفاده از رشته مکمل یا یک الگوی همولوگ.
Scope
این موضوع به بررسی انواع اصلی آسیب DNA — تغییرات بازها، جایگاههای آپیریمیدین/آپیرینیک، افزودنیهای حجیم، عدم تطابقها و شکستهای رشتهای — و مسیرهای ترمیمی متناسب با هر یک میپردازد: وارونگی مستقیم، ترمیم برش بازی، ترمیم برش نوکلئوتیدی، ترمیم عدم تطابق و ترمیم شکست دو رشتهای از طریق نوترکیبی همولوگ و اتصال انتهای غیرهمولوگ. این مطلب به منطق و مراحل هر مسیر میپردازد، نه مدیریت بالینی اختلالات ناشی از نقص در ترمیم.
Core questions
- انواع اصلی آسیب DNA کدامند و از کجا منشأ میگیرند؟
- چگونه یک سلول هر نوع ضایعه را با مسیر ترمیم صحیح مطابقت میدهد؟
- چگونه بازهای آسیبدیده منفرد بدون از دست دادن اطلاعات حذف و جایگزین میشوند؟
- چگونه شکستهای دو رشتهای، خطرناکترین ضایعات، ترمیم میشوند؟
Key theories
- مسیرهای ترمیم متناسب با ضایعه
- سلولها چندین مسیر تخصصی را حفظ میکنند که هر یک برای دستهای از آسیبها تنظیم شدهاند — ترمیم برش بازی برای ضایعات کوچک بازی، ترمیم برش نوکلئوتیدی برای افزودنیهای حجیم تغییردهنده مارپیچ، و ترمیم عدم تطابق برای خطاهای همانندسازی — به طوری که ماشینآلات مناسب برای هر ضایعه به کار گرفته میشوند.
- بازسازی با هدایت الگو
- از آنجا که DNA دو رشتهای است، بیشتر ترمیمها بخش آسیبدیده را از یک رشته حذف میکنند و از رشته مکمل دستنخورده (یا، برای شکستها، یک دوپلکس همولوگ) به عنوان الگو برای بازگرداندن توالی صحیح استفاده میکنند.
Mechanisms
در ترمیم برش بازی، یک DNA گلیکوزیلاز یک باز آسیبدیده را حذف میکند، یک اندونوکلئاز یک شکاف ایجاد میکند و پلیمراز و لیگاز آن را پر و متصل میکنند. ترمیم برش نوکلئوتیدی، تغییر شکلهای حجیم را شناسایی میکند، یک الیگونوکلئوتید کوتاه حاوی ضایعه را برش میدهد و شکاف را بازسنتز میکند. ترمیم عدم تطابق، عدم تطابقهای پس از همانندسازی را شناسایی میکند، رشته تازه ساخته شده را تشخیص داده و حذف میکند و آن را بازسنتز میکند. شکستهای دو رشتهای یا از طریق نوترکیبی همولوگ، که اطلاعات از دست رفته را از یک دوپلکس خواهر کپی میکند، یا از طریق اتصال انتهای غیرهمولوگ، که مستقیماً انتهای شکسته را به هم متصل میکند، ترمیم میشوند.
Clinical relevance
نقصهای ارثی در این مسیرها باعث اختلالاتی میشوند که با حساسیت به عوامل جهشزا و افزایش خطر سرطان مشخص میشوند، و بسیاری از درمانهای سرطان از نقصهای ترمیم تومور بهره میبرند؛ این مدخل چنین ارتباطاتی را به عنوان اهمیت بیان میکند و هیچ راهنمایی تشخیصی یا درمانی ارائه نمیدهد.
History
در اواخر قرن بیستم، بیوشیمیدانان مسیرهای ترمیمی متمایزی را که اکنون در کتابهای درسی استاندارد هستند — ترمیم برش بازی، ترمیم برش نوکلئوتیدی و ترمیم عدم تطابق — تشریح کردند. این کار با جایزه نوبل شیمی سال ۲۰۱۵ به لینداهل، سانکار و مودریچ برای مطالعات مکانیکی ترمیم DNA به رسمیت شناخته شد.
Key figures
- Tomas Lindahl
- Aziz Sancar
- Paul Modrich
Related topics
Seminal works
- alberts2014
- watson2013
Frequently asked questions
- چرا شکستهای دو رشتهای به ویژه خطرناک هستند؟
- هر دو رشته به طور همزمان قطع میشوند، بنابراین هیچ رشته مکمل دستنخوردهای در نزدیکی برای الگوسازی ترمیم وجود ندارد؛ ترمیم نادرست میتواند باعث حذفهای بزرگ یا بازآراییهای کروموزومی شود.
- ترمیم عدم تطابق چگونه میفهمد کدام باز اشتباه است؟
- این ترمیم رشته تازه سنتز شده را هدف قرار میدهد، که سیگنالهای گذرا را حمل میکند که آن را از الگو متمایز میکند، بنابراین باز صحیح اصلی حفظ میشود.