حذف کبدی

حذف کبدی به معنای برداشت داروها توسط کبد از طریق متابولیسم و ترشح صفراوی است. کارایی آن با کلیرانس کبدی سنجیده می‌شود که مدل‌های فیزیولوژیک آن را بر اساس سه کمیت بیان می‌کنند: جریان خون کبد، بخش آزاد دارو، و ظرفیت ذاتی کبد برای متابولیزه کردن دارو. اینکه یک دارو محدود به جریان (flow-limited) باشد یا محدود به ظرفیت (capacity-limited)، بستگی به نحوه ترکیب این عوامل دارد.

Definition

حذف کبدی به معنای برداشت برگشت‌ناپذیر دارو توسط کبد از طریق متابولیسم و دفع صفراوی است که به عنوان کلیرانس کبدی کمی‌سازی می‌شود و از نظر فیزیولوژیک با جریان خون کبد، بخش آزاد دارو و کلیرانس ذاتی توصیف می‌گردد.

Scope

این مدخل به مدل‌های فیزیولوژیک کلیرانس کبدی، نسبت استخراج و مفهوم عبور اول، نقش آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو و ناقل‌های جذب کبدی، و عوامل محدودکننده کلیرانس می‌پردازد. این مدخل حذف کبدی را به عنوان یک فرآیند فارماکوکینتیک برای مرجع در نظر می‌گیرد؛ و راهنمای دوزینگ برای بیماری کبد نیست.

Core questions

• چگونه جریان خون کبد، اتصال به پروتئین و کلیرانس ذاتی به طور مشترک کلیرانس کبدی را تعیین می‌کنند؟
• چه چیزی یک داروی با استخراج بالا (محدود به جریان) را از یک داروی با استخراج پایین (محدود به ظرفیت) متمایز می‌کند؟
• مدل‌های «مخلوط خوب» و «لوله‌های موازی» کبد در پیش‌بینی‌های خود چه تفاوتی دارند؟
• چگونه ناقل‌های جذب کبدی و آنزیم‌های متابولیک با هم حذف را کنترل می‌کنند؟

Key concepts

• کلیرانس کبدی
• نسبت استخراج
• متابولیسم عبور اول
• کلیرانس ذاتی
• حذف محدود به جریان در مقابل محدود به ظرفیت
• ناقل‌های جذب کبدی
• اتصال به پروتئین

Key theories

مدل «مخلوط خوب» (تعادل وریدی) کلیرانس کبدی

کبد به عنوان یک محفظه واحد و به خوبی مخلوط شده در نظر گرفته می‌شود که در آن غلظت دارو محرک متابولیسم برابر با غلظت آزاد خروجی از اندام است و کلیرانس کبدی را تابعی از جریان خون، بخش آزاد و کلیرانس ذاتی می‌دهد.

مدل «لوله‌های موازی» (سینوسوئیدی) کلیرانس کبدی

کبد به عنوان مجموعه‌ای از لوله‌های موازی مدل‌سازی می‌شود که در طول آنها غلظت دارو از ورودی به خروجی کاهش می‌یابد و حساسیت کلیرانس به تغییرات در جریان و کلیرانس ذاتی را کمی متفاوت از مدل «مخلوط خوب» پیش‌بینی می‌کند.

Mechanisms

خونی که وارد کبد می‌شود، دارویی را حمل می‌کند که ممکن است توسط هپاتوسیت‌ها جذب شود (اغلب توسط ناقل‌های جذب مانند OATP1B1)، توسط آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو متابولیزه شود و به صفرا ترشح گردد. مدل‌های کلیرانس فیزیولوژیک سه عامل تعیین‌کننده — جریان خون کبدی، بخش آزاد دارو و کلیرانس ذاتی (ظرفیت متابولیک در صورت دسترسی نامحدود) — را در نسبت استخراج، یعنی کسری از دارو که در یک عبور واحد حذف می‌شود، ترکیب می‌کنند. برای داروهای با استخراج بالا، کلیرانس به جریان خون نزدیک می‌شود و توسط آن محدود می‌گردد، بنابراین تغییرات در فعالیت آنزیم یا اتصال اهمیت کمی دارد؛ برای داروهای با استخراج پایین، کلیرانس توسط کلیرانس ذاتی و بخش آزاد محدود می‌شود، بنابراین القا یا مهار آنزیم و تغییرات در اتصال اثرات بزرگی دارند. دارویی که قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک به کبد می‌رسد، ممکن است تحت متابولیسم گسترده عبور اول قرار گیرد و مقدار در دسترس را کاهش دهد.

Clinical relevance

حذف کبدی توضیح می‌دهد که چرا برخی داروها از دست دادن عبور اول زیادی نشان می‌دهند، چرا مهار یا القای آنزیم عمدتاً برای داروهای با استخراج پایین، مواجهه را تغییر می‌دهد، و چرا بیماری کبد، نحوه مدیریت دارو را تغییر می‌دهد. این موضوع از تفسیر مطالعات فارماکوکینتیک و تداخل دارویی حمایت می‌کند؛ مکانیسم‌ها را برای مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای دوزینگ فردی نیست.

Evidence & guidelines

چارچوب کلیرانس فیزیولوژیک بر تحلیل‌های بنیادی ویلکینسون و شند و پانگ و رولند استوار است که نسبت استخراج و مدل‌های رقیب کبد را تعریف کردند. سهم ناقل‌های جذب کبدی مانند OATP1B1 توسط نیمه و همکاران بررسی شده است، و روش‌های تخمین کلیرانس ذاتی در شرایط آزمایشگاهی (in vitro)، از جمله تصحیح برای اتصال میکروسومی، توسط آستین و همکاران مورد بررسی قرار گرفته است.

History

دیدگاه مدرن حذف کبدی در سال ۱۹۷۵ زمانی پدیدار شد که ویلکینسون و شند حذف داروی کبدی را بر اساس جریان، اتصال و کلیرانس ذاتی بازتعریف کردند، و در سال ۱۹۷۷ زمانی که پانگ و رولند مدل‌های «مخلوط خوب» (well-stirred) و «لوله‌های موازی» (parallel-tube) را رسمی کردند. از دهه ۱۹۹۰ به بعد، شناسایی مولکولی آنزیم‌های سیتوکروم P450 و ناقل‌های کبدی، لایه مکانیکی به این مدل‌های فیزیولوژیک افزود.

Debates

کدام مدل فیزیولوژیک کبد بهترین پیش‌بینی را برای کلیرانس کبدی ارائه می‌دهد؟

مدل‌های «مخلوط خوب» و «لوله‌های موازی» پیش‌بینی‌های متفاوتی برای نحوه پاسخ کلیرانس به تغییرات در جریان، اتصال و کلیرانس ذاتی، به ویژه برای داروهای با استخراج بالا، ارائه می‌دهند و اینکه کدام مدل مناسب‌تر است، همچنان یک بحث روش‌شناختی باقی مانده است.

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

داروی با استخراج بالا چیست؟

این دارویی است که کبد آن را با کارایی بسیار بالا در یک عبور واحد حذف می‌کند، بنابراین کلیرانس کبدی آن عمدتاً توسط سرعت رساندن خون به کبد محدود می‌شود تا فعالیت آنزیمی.

چرا مهار آنزیم بر برخی داروها بیشتر از دیگران تأثیر می‌گذارد؟

مهار متابولیسم عمدتاً کلیرانس را برای داروهای با استخراج پایین (محدود به ظرفیت) تغییر می‌دهد، که کلیرانس آنها به فعالیت متابولیک ذاتی بستگی دارد؛ داروهای با استخراج بالا توسط جریان خون محدود می‌شوند و کمتر به چنین تغییراتی حساس هستند.