متابولیسم و اثر عبور اول
متابولیسم عبور اول، که اثر عبور اول یا حذف پیشسیستمیک نیز نامیده میشود، به از دست دادن داروی خوراکی از طریق متابولیسم قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک اشاره دارد. داروی جذب شده از روده از طریق دیواره روده و کبد و از طریق ورید باب عبور میکند و آنزیمهای موجود در این بافتها میتوانند بخش قابل توجهی از آن را در این عبور اول متابولیزه کنند و فراهمی زیستی خوراکی را گاهی اوقات به طور چشمگیری کاهش دهند.
Definition
متابولیسم عبور اول، بیوترانسفورماسیون پیشسیستمیک یک داروی جذب شده خوراکی در طی عبور اولیه آن از دیواره روده و کبد است که بخش دوز رسیده به گردش خون سیستمیک را کاهش میدهد و در نتیجه فراهمی زیستی خوراکی را پایین میآورد.
Scope
این مدخل مسیر آناتومیکی که اثر عبور اول را ایجاد میکند، آنزیمهای دیواره روده و کبدی مسئول، نحوه کاهش فراهمی زیستی خوراکی توسط استخراج، و تغییرپذیری که اثر را وابسته به دارو و بیمار میکند، پوشش میدهد. این مدخل متابولیسم عبور اول را به عنوان یک مفهوم مکانیکی در بیوفارماسیوتیکس و فارماکوکینتیک بررسی میکند، نه به عنوان راهنمای دوزینگ.
Core questions
- چرا یک داروی جذب شده خوراکی قبل از رسیدن به بقیه بدن از کبد عبور میکند؟
- کدام بافتها و آنزیمها به از دست دادن پیشسیستمیک کمک میکنند؟
- چگونه استخراج عبور اول به کاهش فراهمی زیستی خوراکی منجر میشود؟
- چرا میزان اثر عبور اول بین داروها و افراد متفاوت است؟
Key concepts
- گردش خون باب و عبور کبدی
- متابولیسم دیواره روده (انتروسیت)
- نسبت استخراج کبدی
- از دست دادن پیشسیستمیک و فراهمی زیستی خوراکی
- مسیرهایی که عبور اول را دور میزنند
- تغییرپذیری بین فردی در متابولیسم عبور اول
Mechanisms
پس از جذب خوراکی، دارو از اپیتلیوم روده عبور کرده و وارد ورید باب میشود که آن را قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک به کبد میبرد. آنزیمهای متابولیزهکننده در انتروسیتها و هپاتوسیتها میتوانند بخشی از دارو را در این عبور واحد بیوترانسفورمه کنند، بنابراین کسری که از حذف پیشسیستمیک فرار میکند برابر با یک منهای استخراج ترکیبی روده و کبد است. داروهایی با نسبت استخراج کبدی بالا، سهم زیادی از دوز را در عبور اول از دست میدهند و بنابراین فراهمی زیستی خوراکی پایین و اغلب متغیری دارند، در حالی که مسیرهایی مانند تجویز وریدی، زیرزبانی یا ترانسدرمال تا حدی یا به طور کامل این از دست دادن را دور میزنند. از آنجا که آنزیمهای مسئول در بیان و فعالیت متفاوت هستند، اثر عبور اول بین افراد به طور قابل توجهی متفاوت است.
Clinical relevance
اثر عبور اول توضیح میدهد که چرا برخی داروها به دوزهای خوراکی بسیار بزرگتری نسبت به دوزهای وریدی نیاز دارند، چرا برخی عوامل از طریق مسیرهای غیرخوراکی تجویز میشوند و چرا مواجهه خوراکی میتواند بین افراد به طور گستردهای متفاوت باشد. این یک مفهوم مرجع برای تفسیر مواجهه وابسته به مسیر و بیمار است؛ این مفهوم دفع دارو را مشخص میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای دوزینگ فردی نیست.
Evidence & guidelines
چارچوب مفهومی حذف عبور اول و ارتباط آن با نسبت استخراج کبدی توسط پوند و توزر تدوین شد که بررسی آنها همچنان یک مرجع استاندارد است و در کتابهای درسی فارماکوکینتیک مانند رولند و توزر کدگذاری شده است. تام تغییرات قابل توجه بین فردی در متابولیسم پیشسیستمیک را بررسی کرد و توضیح داد که چرا داروهای وابسته به عبور اول مواجهه خوراکی متغیری را نشان میدهند.
History
با توسعه فارماکوکینتیک کمی، مشاهده اینکه برخی داروها مواجهه خوراکی بسیار کمتری نسبت به مواجهه وریدی داشتند، به متابولیسم در طی عبور اجباری از روده و کبد نسبت داده شد. بررسی پوند و توزر در سال ۱۹۸۴ مفاهیم اساسی و پیامدهای بالینی حذف عبور اول را تثبیت کرد و کارهای بعدی، از جمله بررسی تام، توجه را به تغییرپذیری بین فردی قابل توجه آن گسترش داد.
Key figures
- Susan Pond
- Thomas Tozer
- Malcolm Rowland
- Yun Tam
Related topics
Seminal works
- pond-tozer-1984
- tam-1993
Frequently asked questions
- چرا متابولیسم عبور اول فراهمی زیستی خوراکی را کاهش میدهد؟
- زیرا یک داروی جذب شده خوراکی باید قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک از دیواره روده و کبد عبور کند، آنزیمهای موجود در آنجا میتوانند بخشی از دوز را در این عبور اول متابولیزه کنند، بنابراین مقدار کمتری از آن به بقیه بدن میرسد.
- کدام مسیرهای تجویز از اثر عبور اول جلوگیری میکنند؟
- مسیرهایی که دارو را ابتدا به گردش خون باب نمیرسانند، مانند تجویز وریدی، زیرزبانی و ترانسدرمال، متابولیسم کبدی پیشسیستمیک را تا حدی یا به طور کامل دور میزنند.