دفع کلیوی
دفع کلیوی به معنای حذف داروها و متابولیتهای آنها از بدن از طریق ادرار است. این فرآیند نتیجه خالص سه مکانیسم اصلی در نفرون است — فیلتراسیون گلومرولی، ترشح فعال توبولی، و بازجذب توبولی — و نقش غالب را در حذف ترکیبات قطبی و محلول در آب و بسیاری از متابولیتهای دارویی ایفا میکند.
Definition
دفع کلیوی عبارت است از حذف دارو از بدن به داخل ادرار، که توسط تعادل فیلتراسیون گلومرولی، ترشح فعال توبولی، و بازجذب توبولی کنترل میشود و به صورت کلیرانس کلیوی کمیسازی میگردد.
Scope
این مدخل به چگونگی عملکرد کلیه در مورد داروها میپردازد: فیلتراسیون در گلومرول، ترشح و بازجذب با واسطه ناقلها در توبولها، تأثیر جریان ادرار و pH، و مفهوم کلیرانس کلیوی. این موضوع دفع کلیوی را به عنوان یک فرآیند فارماکوکینتیک برای مرجع بررسی میکند؛ این راهنمایی برای دوزبندی بیماران مبتلا به بیماری کلیوی نیست.
Core questions
- چگونه فیلتراسیون، ترشح و بازجذب با هم ترکیب میشوند تا کلیرانس کلیوی یک دارو را تعیین کنند؟
- کدام ناقلها واسطه ترشح فعال توبولی و بازجذب داروها هستند؟
- چگونه اتصال به پروتئین، جریان ادرار و pH ادرار دفع کلیوی را تغییر میدهند؟
- چه زمانی کلیرانس کلیوی از نرخ فیلتراسیون گلومرولی بیشتر یا کمتر میشود و این چه چیزی را نشان میدهد؟
Key concepts
- فیلتراسیون گلومرولی
- ترشح فعال توبولی
- بازجذب توبولی
- کلیرانس کلیوی
- ناقلهای آنیون و کاتیون آلی
- وابستگی به جریان ادرار و pH
- کسر غیرمتصل
Mechanisms
دارویی که به پروتئینهای پلاسما متصل نیست، در گلومرول با سرعتی معادل نرخ فیلتراسیون گلومرولی فیلتر میشود. در توبول پروگزیمال، پروتئینهای ناقل به طور فعال داروها را از خون به مایع توبولی ترشح میکنند: ناقلهای آنیون آلی و پلیپپتیدهای ناقل آنیون آلی داروهای اسیدی را جابجا میکنند، در حالی که ناقلهای کاتیون آلی و پروتئینهای دفعکننده چنددارویی و سموم، داروهای بازی را جابجا میکنند. با غلیظ شدن مایع توبولی، داروهای لیپوفیلیک غیریونیزه میتوانند به صورت غیرفعال به خون بازجذب شوند، بنابراین جریان ادرار و pH ادرار — که کسر یونیزه اسیدها و بازهای ضعیف را تعیین میکنند — این تعادل را تغییر میدهند. بنابراین، کلیرانس خالص کلیوی برابر است با فیلتراسیون به علاوه ترشح منهای بازجذب؛ مقداری بالاتر از کلیرانس فیلتراسیون نشاندهنده ترشح خالص است و مقداری پایینتر از آن نشاندهنده بازجذب خالص است.
Clinical relevance
دفع کلیوی توضیح میدهد که چرا داروهای محلول در آب و متابولیتهای قطبی با کاهش عملکرد کلیه تجمع مییابند، و چرا رقابت در ناقلهای توبولی میتواند نحوه پردازش دو دارو را تغییر دهد. این موضوع از تفسیر دادههای فارماکوکینتیک و یافتههای مطالعات مبتنی بر عملکرد کلیه حمایت میکند؛ فیزیولوژی و پارامترها را برای مرجع توصیف میکند و توصیه دوزبندی فردی نیست.
Evidence & guidelines
هویتهای مولکولی و نقشهای ناقلهای دارویی کلیوی در بررسیهای اجماعی کنسرسیوم بینالمللی ناقلها (International Transporter Consortium) خلاصه شدهاند، که سیستمهای آنیون و کاتیون آلی مرتبط با ترشح را فهرست میکنند. فیزیولوژی کلیوی در مورد جابجایی املاح در منابع نفرولوژی مانند وینر و همکاران بررسی شده است، و چارچوب کلیرانس در متون استاندارد فارماکوکینتیک کدگذاری شده است.
History
مفهوم کمی کلیرانس کلیوی از مطالعات اینولین و پاراآمینوهیپورات در اوایل قرن بیستم نشأت گرفت که فیلتراسیون و ترشح را از نظر فیزیولوژیکی تعریف کردند. فارماکولوژی بعدها این فرآیندها را به ناقلهای غشایی خاصی مرتبط کرد، به طوری که تا دهه ۲۰۰۰ ترشح فعال و بازجذب داروها در سطح مولکولی توصیف و در راهنماییهای توسعه دارو گنجانده شد.
Key figures
- Kathleen Giacomini
- Yuichi Sugiyama
- Malcolm Rowland
Related topics
Seminal works
- giacomini-2010
- hillgren-2013
- rowland-tozer-2011
Frequently asked questions
- اگر کلیرانس کلیوی یک دارو بیشتر از نرخ فیلتراسیون گلومرولی باشد، به چه معناست؟
- این بدان معناست که کلیه نه تنها دارو را فیلتر میکند، بلکه آن را به طور فعال به داخل توبول ترشح میکند، زیرا فیلتراسیون به تنهایی نمیتواند کلیرانسی بیشتر از نرخ فیلتراسیون ایجاد کند.
- چرا pH ادرار میتواند بر میزان دفع دارو تأثیر بگذارد؟
- pH ادرار تعیین میکند که چه مقدار از یک اسید یا باز ضعیف به شکل یونیزه خود است؛ کسر یونیزه نمیتواند به راحتی از غشاهای توبولی بازجذب شود، بنابراین در ادرار باقی میماند و دفع میشود.