حذف و کلیرانس دارو
حذف، از دست دادن غیرقابل برگشت یک دارو از بدن است که از طریق دفع داروی بدون تغییر (عمدتاً توسط کلیهها) و متابولیسم انجام میشود. کلیرانس پارامتری است که حذف را کمیسازی میکند: این حجم پلاسمای پاک شده از دارو در واحد زمان است و تنها پارامتری است که کل مواجهه با دارو را برای یک دوز معین تعیین میکند.
Definition
کلیرانس ثابت تناسبی است که سرعت حذف دارو را به غلظت پلاسما مرتبط میکند؛ از نظر عملیاتی، این حجم پلاسما است که دارو در واحد زمان به طور کامل از آن حذف میشود، و کلیرانس کلی بدن مجموع کلیرانسهای تمام اندامهای حذفکننده است.
Scope
این موضوع به چگونگی خروج داروها از بدن — دفع کلیوی و متابولیسم کبدی به عنوان مسیرهای اصلی — و پارامتر کلیرانس که ظرفیت حذف را خلاصه میکند، میپردازد. این موضوع به جمعپذیری کلیرانسهای اندامی، مدل فیزیولوژیکی کلیرانس کبدی و نقش تخمین عملکرد کلیوی میپردازد. این مطلب مفهومی و آموزشی است و دستورالعملهای دوزدهی ارائه نمیدهد.
Core questions
- یک داروی معین از چه مسیرهایی — کلیوی، کبدی و سایر — حذف میشود؟
- چرا کلیرانس پارامتری است که مواجهه حالت پایدار را کنترل میکند و نه نیمهعمر؟
- چگونه جریان خون اندام، کلیرانس ذاتی و اتصال به پروتئین، حذف کبدی را شکل میدهند؟
- عملکرد کلیوی هنگام استدلال در مورد داروهای پاکشونده کلیوی چگونه کمیسازی میشود؟
Key concepts
- کلیرانس کلی بدن (سیستمیک)
- جمعپذیری کلیرانسهای اندامی
- کلیرانس کلیوی (فیلتراسیون، ترشح، بازجذب)
- کلیرانس کبدی و نسبت استخراج
- کلیرانس ذاتی
- نرخ فیلتراسیون گلومرولی و تخمین آن
- گردش مجدد رودهای-کبدی
- حذف محدود به جریان در مقابل حذف محدود به ظرفیت
Mechanisms
کلیرانس توانایی کلی بدن برای حذف یک دارو را بیان میکند و تنها پارامتر فارماکوکینتیکی است که کل مواجهه با دارو را در یک دوز معین کنترل میکند (Rowland, Benet & Graham, 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004). از آنجا که اندامهای مختلف دارو را به صورت موازی حذف میکنند، کلیرانس کلی مجموع کلیرانسهای کلیوی، کبدی و سایر اندامها است. کلیرانس کبدی به جریان خون کبد، ظرفیت متابولیک ذاتی آنزیمهای کبدی و کسر غیرمتصل دارو بستگی دارد؛ برای داروهای با استخراج بالا، توسط جریان خون و برای داروهای با استخراج پایین، توسط فعالیت آنزیم محدود میشود (Wilkinson & Shand, 1975). حذف کلیوی ترکیبی از فیلتراسیون گلومرولی، ترشح فعال توبولی و بازجذب است، بنابراین تخمین نرخ فیلتراسیون گلومرولی برای توصیف داروهای پاکشونده کلیوی حیاتی است (Levey et al., 2009). برخی داروها و متابولیتها در صفرا ترشح میشوند، از روده بازجذب میشوند و به گردش خون بازمیگردند — گردش مجدد رودهای-کبدی (enterohepatic recirculation) — که میتواند پایداری آنها را طولانی کند (Roberts et al., 2002).
Clinical relevance
کلیرانس پارامتری است که دوز نگهدارنده را به غلظت متوسط حالت پایدار مرتبط میکند، و اختلال در عملکرد کلیوی یا کبدی کلیرانس را کاهش داده و مواجهه را افزایش میدهد. این مدخل تعیینکنندههای حذف را توضیح میدهد تا چنین استدلالی قابل درک باشد؛ این اصول را توصیف میکند و مبنایی برای تنظیم دوز برای هیچ فردی نیست.
Evidence & guidelines
تخمین نرخ فیلتراسیون گلومرولی با استفاده از معادلات معتبر مبتنی بر کراتینین (Levey et al., 2009) اساس ارزیابی عملکرد کلیوی در استدلال فارماکوکینتیکی و در راهنماییهای نظارتی در مورد دوزدهی در نارسایی کلیوی است. مدل کلیرانس فیزیولوژیکی (Wilkinson & Shand, 1975) و مفاهیم بنیادی کلیرانس (Rowland et al., 1973) در مراجع فارماکوکینتیک بالینی کدگذاری شدهاند.
History
کلیرانس به عنوان پارامتر سازماندهنده مرکزی فارماکوکینتیک در اوایل دهه 1970 تثبیت شد (Rowland, Benet & Graham, 1973)، و وابستگی فیزیولوژیکی کلیرانس کبدی به جریان خون و فعالیت ذاتی کمی بعد رسمی شد (Wilkinson & Shand, 1975). در بخش کلیوی، معادلات تخمین متوالی برای نرخ فیلتراسیون گلومرولی، که به معادله CKD-EPI (Levey et al., 2009) ختم شد، نحوه کمیسازی ظرفیت حذف کلیوی را بهبود بخشید.
Key figures
- Malcolm Rowland
- Leslie Z. Benet
- Grant R. Wilkinson
- Andrew S. Levey
- Pierre-Louis Toutain
Related topics
Seminal works
- rowland-1973
- wilkinson-shand-1975
- levey-2009
Frequently asked questions
- چرا گفته میشود کلیرانس، و نه نیمهعمر، مواجهه با دارو را کنترل میکند؟
- کلیرانس مستقیماً سرعت حذف را به غلظت پلاسما مرتبط میکند، بنابراین برای یک سرعت دوزدهی معین، غلظت متوسط حالت پایدار و کل مواجهه را تعیین میکند. نیمهعمر یک پارامتر مشتق شده است که هم به کلیرانس و هم به حجم توزیع بستگی دارد.
- مسیرهای اصلی حذف دارو کدامند؟
- مسیرهای اصلی دفع کلیوی داروی بدون تغییر و متابولیسم کبدی هستند، با ترشح صفراوی و سایر اندامها که برای برخی داروها نقش دارند. کلیرانس کلی بدن مجموع کلیرانسهای حاصل از تمام اندامهای حذفکننده است.