دفع صفراوی
دفع صفراوی عبارت است از حذف داروها و متابولیتها از طریق انتقال از سلولهای کبدی به صفرا و سپس به روده. این فرآیند توسط ناقلهای خروجی در غشای کانالیکولی هدایت میشود و تمایل دارد مولکولهای بزرگتر، قطبیتر و کونژوگه را مدیریت کند. از آنجایی که صفرا به روده تخلیه میشود، ترکیبات دفع شده ممکن است مجدداً جذب شوند و چرخه رودهای-کبدی را ایجاد کنند.
Definition
دفع صفراوی عبارت است از حذف دارو از بدن از طریق ترشح با واسطه ناقل در سراسر غشای کانالیکولی سلول کبدی به صفرا، که از آنجا وارد روده میشود و یا در مدفوع دفع میشود و یا مجدداً جذب میگردد (چرخه رودهای-کبدی).
Scope
این مدخل به ناقلهای خروجی کانالیکولی که داروها را به صفرا ترشح میکنند، ویژگیهای مولکولی و فیزیکوشیمیایی که دفع صفراوی را بر دفع کلیوی ترجیح میدهند، و پدیده گردش رودهای-کبدی میپردازد. این موضوع دفع صفراوی را به عنوان یک فرآیند فارماکوکینتیک برای مرجع در نظر میگیرد؛ این یک راهنمای بالینی نیست.
Core questions
- کدام ناقلهای کانالیکولی داروها و متابولیتها را به صفرا ترشح میکنند؟
- چه ویژگیهای مولکولی و فیزیکوشیمیایی دفع صفراوی را بر دفع کلیوی ترجیح میدهند؟
- گردش رودهای-کبدی چگونه مدت زمان ماندگاری دارو در بدن را طولانی میکند؟
- چگونه جذب کبدی و خروج کانالیکولی با هم سرعت کلیرانس صفراوی را تعیین میکنند؟
Key concepts
- ناقلهای خروجی کانالیکولی
- P-گلیکوپروتئین و BCRP
- پروتئین ۲ مرتبط با مقاومت چند دارویی
- متابولیتهای کونژوگه
- آستانههای وزن مولکولی و قطبیت
- گردش رودهای-کبدی
- کلیرانس صفراوی
Mechanisms
پس از اینکه دارو توسط سلول کبدی جذب شد و اغلب کونژوگه گردید، پمپهای خروجی وابسته به ATP در غشای کانالیکولی (رو به صفرا) آن را برخلاف گرادیان غلظت به داخل صفرا منتقل میکنند. P-گلیکوپروتئین، پروتئین مقاومت به سرطان پستان، و پروتئین ۲ مرتبط با مقاومت چند دارویی، صادرکنندههای اصلی هستند که ترجیح سوبسترا توسط اندازه، بار و کونژوگاسیون شکل میگیرد؛ ترکیبات بزرگتر و قطبیتر یا کونژوگه تمایل دارند مسیر صفراوی را ترجیح دهند. صفرا به روده کوچک تخلیه میشود، جایی که مقداری از داروی دفع شده در مدفوع حذف میشود، در حالی که داروی کونژوگه ممکن است توسط باکتریهای روده به ترکیب اصلی هیدرولیز شده و مجدداً جذب شود و به کبد بازگردد. این گردش رودهای-کبدی میتواند مدت زمان ماندگاری در بدن را طولانی کرده و قلههای ثانویه در پروفایل غلظت-زمان ایجاد کند. کلیرانس صفراوی کلی، بازتابدهنده عملکرد ترکیبی جذب سینوسوئیدی و خروج کانالیکولی است.
Clinical relevance
دفع صفراوی توضیح میدهد که چرا برخی داروها عمدتاً به جای ادرار، در مدفوع دفع میشوند، چرا تغییرات ژنتیکی یا فارماکولوژیکی در ناقلهای کانالیکولی، حذف را تغییر میدهند، و چرا بازیافت رودهای-کبدی میتواند اثر دارو را طولانی کند. این موضوع از تفسیر مطالعات توزیع و تداخل دارویی حمایت میکند؛ مکانیسمها را برای مرجع توصیف میکند و مبنایی برای دوزینگ فردی نیست.
Evidence & guidelines
ناقلهای خروجی کانالیکولی مسئول ترشح صفراوی در بررسیهای اجماعی کنسرسیوم بینالمللی ناقلها فهرستبندی شدهاند، که همچنین نقش آنها را در توسعه دارو مشخص میکنند. هماهنگی جذب کبدی با خروج کانالیکولی در بررسیهای ناقلها مانند نیامی و همکاران مورد بحث قرار گرفته است، و ادغام این فرآیندها در مفاهیم کلیرانس توسط متون استاندارد فارماکوکینتیک پوشش داده شده است.
History
دفع صفراوی از دیرباز از نظر فیزیولوژیکی شناخته شده بود، اما اساس مولکولی آن از دهه ۱۹۹۰ به بعد با کلونسازی ناقلهای ABC کانالیکولی مانند P-گلیکوپروتئین، MRP2 و BCRP روشن شد. ادغام این سیستمهای خروجی با ناقلهای جذب کبدی در یک چارچوب منسجم دفع کبدی-صفراوی در دهه ۲۰۰۰ دنبال شد و در بررسیهای کنسرسیوم بینالمللی ناقلها خلاصه شده است.
Key figures
- Kathleen Giacomini
- Dietrich Keppler
- Yuichi Sugiyama
Related topics
Seminal works
- giacomini-2010
- niemi-2011
- rowland-tozer-2011
Frequently asked questions
- چه نوع داروهایی عمدتاً در صفرا دفع میشوند تا ادرار؟
- مولکولهای بزرگتر، قطبیتر و کونژوگه تمایل به دفع صفراوی دارند، زیرا ناقلهای خروجی کانالیکولی که داروها را به صفرا ترشح میکنند، این سوبستراها را به خوبی مدیریت میکنند، در حالی که ترکیبات کوچک محلول در آب معمولاً از طریق کلیه دفع میشوند.
- گردش رودهای-کبدی چیست؟
- این بازیافت دارویی است که به صفرا دفع شده، به روده منتقل شده، و سپس مجدداً به خون جذب میشود، که میتواند مدت زمان ماندگاری دارو در بدن را طولانی کرده و قلههای غلظت ثانویه ایجاد کند.