حذف و کلیرانس دارو

حذف دارو به معنای برداشت غیرقابل برگشت دارو از بدن است که از طریق متابولیسم (عمدتاً بیوترانسفورماسیون کبدی) و دفع (عمدتاً کلیوی و صفراوی) صورت می‌گیرد. معیار کمی اصلی آن کلیرانس است – حجمی از پلاسما که در واحد زمان به طور مؤثر از دارو پاک می‌شود. کلیرانس، همراه با حجم توزیع، یکی از دو پارامتر اساسی فارماکوکینتیک و عامل اصلی تعیین‌کننده مواجهه حالت پایدار است که با یک دوز مشخص به دست می‌آید.

Definition

کلیرانس ثابت تناسبی است که سرعت حذف دارو را به غلظت پلاسمایی مرتبط می‌کند؛ به عبارت دیگر، حجمی از پلاسما است که دارو در واحد زمان به طور کامل از آن حذف می‌شود، و کلیرانس کلی مجموع کلیرانس‌های هر اندام حذف‌کننده است.

Scope

این موضوع مسیرهای اندامی و آنزیمی حذف دارو، مفهوم و قابلیت جمع‌پذیری کلیرانس، تمایز بین کلیرانس ذاتی و اندامی، و تأثیر اتصال به پروتئین‌های پلاسما و جریان خون را پوشش می‌دهد. این موضوع به عنوان یک مبحث فارماکوکینتیک و فیزیکوشیمیایی مطرح شده است، نه به عنوان راهنمای دوزینگ.

Core questions

• یک دارو از چه مسیرهایی از بدن حذف می‌شود؟
• کلیرانس چگونه تعریف می‌شود و چرا پارامتر کلیدی برای مواجهه حالت پایدار است؟
• کلیرانس ذاتی، اتصال پروتئین و جریان خون اندام چگونه با هم ترکیب می‌شوند تا کلیرانس اندام را تعیین کنند؟

Key concepts

• کلیرانس کلی (سیستمیک)
• کلیرانس کبدی
• کلیرانس کلیوی
• کلیرانس ذاتی
• نسبت استخراج
• حذف محدود به جریان در مقابل حذف محدود به ظرفیت
• حذف مرتبه اول در مقابل مرتبه صفر (اشباع‌پذیر)
• بخش آزاد و اتصال میکروسومی

Key theories

مدل همگن (تعادل وریدی) کلیرانس کبدی

کلیرانس کبدی معمولاً به عنوان تابعی از جریان خون کبد، بخش غیرمتصل دارو و کلیرانس ذاتی توصیف می‌شود؛ این مدل توضیح می‌دهد که چرا داروهای با استخراج بالا محدود به جریان هستند در حالی که داروهای با استخراج پایین محدود به کلیرانس ذاتی و اتصال هستند و اساس پیش‌بینی کلیرانس از داده‌های آزمایشگاهی (in vitro) را تشکیل می‌دهد.

Mechanisms

یک دارو زمانی حذف می‌شود که از نظر شیمیایی تغییر یابد (متابولیزه شود) یا به صورت فیزیکی خارج شود (دفع شود). کبد بسیاری از داروها را از طریق سیتوکروم P450 و آنزیم‌های کونژوگه کننده بیوترانسفورم می‌کند؛ کلیه دارو و متابولیت‌ها را از طریق فیلتراسیون، ترشح و بازجذب دفع می‌کند؛ و صفرا یک مسیر اضافی را فراهم می‌کند. سهم هر اندام کلیرانس آن است و اینها با هم جمع می‌شوند تا کلیرانس کلی را به دست دهند. برای کبد، کلیرانس می‌تواند با جریان خون، بخش داروی غیرمتصل و ظرفیت متابولیک ذاتی مرتبط باشد: داروهای با استخراج بالا عمدتاً توسط جریان خون محدود می‌شوند، در حالی که داروهای با استخراج پایین به تغییرات در اتصال پروتئین و فعالیت آنزیم حساس هستند. کلیرانس ذاتی ظاهری اندازه‌گیری شده در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) باید برای اتصال غیر اختصاصی در آزمایش تصحیح شود تا رفتار درون بدن (in vivo) پیش‌بینی شود (Austin, 2002). بیشتر داروها با سینتیک مرتبه اول حذف می‌شوند، اما فرآیندهای اشباع‌پذیر می‌توانند حذف مرتبه صفر و وابسته به دوز را ایجاد کنند. در میان بسیاری از داروها، کلیرانس کلی به طور گسترده‌ای متفاوت است و با خواص فیزیکوشیمیایی و اتصال همبستگی دارد (Obach, 2008).

Clinical relevance

کلیرانس پارامتری است که به طور مفهومی سرعت دوز نگهدارنده مورد نیاز برای حفظ یک مواجهه حالت پایدار مشخص را کنترل می‌کند، و تغییرات در کلیرانس (به عنوان مثال با عملکرد اندام یا تداخلات دارویی) آن مواجهه را تغییر می‌دهد. این مدخل مفهوم و عوامل تعیین‌کننده آن را در سطح مرجع توضیح می‌دهد و مبنایی برای دوزینگ یا تصمیمات درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

برون‌یابی کلیرانس از آزمایش‌های پایداری متابولیک در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) به درون بدن (in vivo) بخش استانداردی از توسعه دارو است، مشروط بر اینکه اتصال در آزمایش در نظر گرفته شود (Austin, 2002). مجموعه‌های پارامترهای فارماکوکینتیک انسانی دامنه مشاهده شده مقادیر کلیرانس و همبسته‌های آنها را مستند می‌کنند و از انتظارات در طول شناسایی کاندیدا حمایت می‌کنند (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

کلیرانس در قرن بیستم از فیزیولوژی کلیه به فارماکوکینتیک وارد شد و به یک چارچوب یکپارچه تبدیل شد که جریان خون اندام، اتصال و ظرفیت متابولیک ذاتی را به هم مرتبط می‌کند، که در متونی مانند Gibaldi و Perrier (1982) رسمی شد. کارهای بعدی بر پیش‌بینی کلیرانس از داده‌های متابولیک در شرایط آزمایشگاهی (in vitro)، از جمله تصحیح برای اتصال در آزمایش (Austin, 2002)، و بر نقشه‌برداری کلیرانس در مجموعه‌های داده بزرگ دارویی (Obach, 2008) تمرکز داشت.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

کلیرانس دارو چیست؟

کلیرانس حجمی از پلاسما است که دارو در واحد زمان به طور کامل از آن حذف می‌شود. این مفهوم کارایی کلی بدن در حذف دارو را خلاصه می‌کند و همراه با حجم توزیع، نیمه‌عمر دارو را تعیین می‌کند.

تفاوت بین کلیرانس ذاتی و کلیرانس اندامی چیست؟

کلیرانس ذاتی منعکس‌کننده ظرفیت متابولیک ذاتی آنزیم‌های یک اندام در غیاب محدودیت‌های جریان خون و اتصال است. کلیرانس اندامی چیزی است که عملاً در بدن به دست می‌آید، جایی که جریان خون به اندام و بخش غیرمتصل دارو نیز حذف را محدود می‌کنند.