حذف و کلیرانس
حذف، از دست دادن برگشتناپذیر یک دارو از بدن است که عمدتاً از طریق متابولیسم (تبدیل شیمیایی، عمدتاً در کبد) و دفع (حذف فیزیکی، عمدتاً توسط کلیهها و صفرا) انجام میشود. کلیرانس، اندازهگیری کمی از کارایی این فرآیند است – حجم پلاسمای پاکشده از دارو در واحد زمان – و این مفاهیم با هم تعیین میکنند که یک دارو چه مدت در بدن باقی میماند و چگونه مواجهه با دارو با دوز آن مرتبط است.
Definition
حذف، برداشت برگشتناپذیر داروی تغییرنیافته و متابولیتهای آن از بدن از طریق متابولیسم و دفع است؛ کلیرانس، ثابت تناسبی است که سرعت حذف را به غلظت دارویی که آن را هدایت میکند، مرتبط میسازد.
Scope
این بخش خواننده را با فرآیندهایی که داروها را از بدن حذف میکنند و پارامترهایی که آنها را توصیف میکنند، آشنا میسازد: دفع کلیوی، حذف کبدی، دفع صفراوی، و مفاهیم مرتبط کلیرانس و نیمهعمر. این موارد به عنوان موضوعات مرجع فارماکوکینتیک مورد بررسی قرار میگیرند و به مدخلهای موضوعی دقیقتر در زیر آن اشاره میکنند؛ این بخش راهنمای دوز بالینی نیست.
Sub-topics
Core questions
- یک داروی خاص از چه مسیرهایی – کلیوی، کبدی، صفراوی – از بدن حذف میشود و کدام مسیر غالب است؟
- کلیرانس چگونه تعریف میشود و چه ارتباطی با نیمهعمر و حجم توزیع دارد؟
- چه عوامل فیزیولوژیکی اندام (جریان خون، اتصال پروتئینی، ظرفیت متابولیکی و انتقالی ذاتی) کلیرانس را تعیین میکنند؟
- متابولیسم و انتقال فعال چگونه با هم ترکیب میشوند تا حذف کلی یک دارو را تعیین کنند؟
Key concepts
- کلیرانس
- نیمهعمر حذف
- متابولیسم در مقابل دفع
- دفع کلیوی
- حذف کبدی
- دفع صفراوی
- نسبت استخراج
- ناقلهای غشایی
Key theories
- مدل فیزیولوژیکی (کلیرانس) حذف اندامی
- کلیرانس اندامی را میتوان به عنوان تابعی از جریان خون اندام، کسر غیرمتصل دارو و کلیرانس ذاتی اندام بیان کرد، به طوری که موارد حدی محدود به جریان و محدود به ظرفیت به عنوان موارد خاص یک رابطه فیزیولوژیکی ظاهر میشوند.
Mechanisms
داروها از دو مسیر کلی از بدن خارج میشوند. متابولیسم، مولکول اصلی را به محصولات قطبیتر و معمولاً کمفعالتر تبدیل میکند که دفع آنها آسانتر است؛ کبد اصلیترین اندام متابولیزهکننده است. دفع، دارو یا متابولیتها را به صورت فیزیکی حذف میکند، عمدتاً از طریق دفع کلیوی به ادرار و از طریق ترشح کبدی به صفرا. هر اندام حذفکننده را میتوان با یک کلیرانس توصیف کرد – حجم ظاهری پلاسمای کاملاً پاکشده در واحد زمان – که به جریان خون اندام، کسر داروی غیرمتصل و ظرفیت ذاتی آن برای متابولیسم یا انتقال دارو بستگی دارد. ناقلهای غشایی در کلیه و کبد به طور فزایندهای به عنوان دروازهبانهای فعال این فرآیندها در کنار انتشار غیرفعال و متابولیسم آنزیمی شناخته میشوند.
Clinical relevance
حذف و کلیرانس توضیح میدهند که چرا مواجهه با یک دارو بین افراد متفاوت است و چرا اختلال کلیوی یا کبدی مدت زمان باقی ماندن دارو در بدن را تغییر میدهد. درک این مفاهیم زیربنای ارزیابی شواهد و تفسیر مطالعات فارماکوکینتیک است؛ این مدخل مکانیسمها و پارامترها را برای مرجع و آموزش توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای دوز فردی نیست.
Evidence & guidelines
چارچوب فیزیولوژیکی کلیرانس بر تحلیلهای کلاسیک کلیرانس کبدی ویلکینسون و شند و پانگ و رولند استوار است، و نقش ناقلهای غشایی در حذف در بررسیهای اجماعی کنسرسیوم بینالمللی ناقلها خلاصه شده است. کتابهای درسی استاندارد فارماکوکینتیک مانند رولند و توزر این موارد را در مفاهیم کاری مورد استفاده در سراسر این حوزه ترکیب میکنند.
History
تفکر کمی کلیرانس در دهه ۱۹۷۰ به بلوغ رسید، زمانی که ویلکینسون و شند حذف کبدی دارو را بر اساس اصطلاحات فیزیولوژیکی جریان خون، اتصال و کلیرانس ذاتی بازتعریف کردند، و پانگ و رولند مدلهای رقابتی «مخلوط خوب» و «لوله موازی» را رسمی کردند. دهههای بعدی زیستشناسی مولکولی آنزیمهای متابولیزهکننده دارو و ناقلهای غشایی را اضافه کردند و حذف را به عنوان محصول مشترک متابولیسم، دفع و انتقال فعال بازتعریف کردند.
Key figures
- Malcolm Rowland
- Grant Wilkinson
- K. Sandy Pang
- Thomas Tozer
Related topics
Seminal works
- wilkinson-shand-1975
- pang-rowland-1977
- rowland-tozer-2011
Frequently asked questions
- تفاوت بین حذف و کلیرانس چیست؟
- حذف فرآیند برداشت برگشتناپذیر دارو از بدن از طریق متابولیسم و دفع است؛ کلیرانس عددی است که کارایی این برداشت را کمیسازی میکند و به صورت حجمی از پلاسما که در واحد زمان پاک میشود، بیان میگردد.
- کدام اندامها بیشتر داروها را حذف میکنند؟
- کبد (از طریق متابولیسم و ترشح صفراوی) و کلیهها (از طریق دفع ادراری) اندامهای اصلی حذفکننده برای بیشتر داروها هستند، با این تفاوت که سهم نسبی آنها به خواص فیزیکوشیمیایی دارو بستگی دارد.