متابولیسم و حذف کبدی

کبد اصلی‌ترین محل متابولیسم داروها است که داروها را از نظر شیمیایی به متابولیت‌هایی تبدیل می‌کند که معمولاً محلول‌تر در آب بوده و راحت‌تر دفع می‌شوند. متابولیسم کبدی، همراه با دفع صفراوی، مسئول حذف بسیاری از داروها است و سرعتی که کبد یک دارو را پاکسازی می‌کند به جریان خون کبدی، فعالیت آنزیمی و اتصال به پروتئین بستگی دارد.

Definition

متابولیسم کبدی عبارت است از بیوترانسفورماسیون آنزیمی داروها که به طور معمول به واکنش‌های فاز I (عملکردی‌سازی) و فاز II (کونژوگاسیون) تقسیم می‌شود؛ پاکسازی کبدی عبارت است از حجم خونی که در واحد زمان توسط کبد از دارو پاکسازی می‌شود و توسط جریان خون کبدی، کسر غیرمتصل و ظرفیت متابولیکی ذاتی تعیین می‌گردد.

Scope

این موضوع به مراحل بیوترانسفورماسیون دارو، سیستم سیتوکروم P450، عوامل تعیین‌کننده پاکسازی کبدی، نسبت استخراج و مدل‌های فیزیولوژیکی که نحوه حذف داروها از خون توسط کبد را توصیف می‌کنند، می‌پردازد. این یک مدخل مرجع و آموزشی است و توصیه‌ای در مورد دوز یا مدیریت تداخلات ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• کبد چگونه داروها را از نظر شیمیایی به اشکال قابل دفع تبدیل می‌کند؟
• کدام سیستم‌های آنزیمی بیوترانسفورماسیون دارو را انجام می‌دهند؟
• چه عواملی سرعت پاکسازی یک داروی خاص توسط کبد را تعیین می‌کنند؟
• داروهای محدود به جریان و محدود به ظرفیت در رفتار پاکسازی خود چه تفاوتی دارند؟

Key concepts

• بیوترانسفورماسیون فاز I و فاز II
• آنزیم‌های سیتوکروم P450
• نسبت استخراج کبدی
• پاکسازی ذاتی
• حذف محدود به جریان در مقابل محدود به ظرفیت
• متابولیسم عبور اول
• دفع صفراوی و گردش مجدد روده‌ای-کبدی

Key theories

مدل همگن (تعادل وریدی) پاکسازی کبدی

ویلکینسون و شند پاکسازی کبدی را تابعی از جریان خون کبدی، کسر غیرمتصل و پاکسازی ذاتی بیان کردند و داروهای محدود به جریان (با استخراج بالا) را از داروهای محدود به ظرفیت (با استخراج پایین) متمایز کردند.

مدل پراکندگی حذف کبدی

رابرتس و رولند حذف کبدی را با استفاده از یک مدل پراکندگی توصیف کردند که توزیع زمان‌های عبور خون از کبد را نشان می‌دهد و جایگزینی برای مدل‌های همگن و لوله‌های موازی ارائه می‌دهد.

Mechanisms

داروها عمدتاً توسط واکنش‌های فاز I (اکسیداسیون، کاهش، هیدرولیز) متابولیزه می‌شوند که اغلب توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 کاتالیز می‌شوند، و واکنش‌های کونژوگاسیون فاز II که گروه‌های قطبی را برای افزایش دفع متصل می‌کنند. متابولیت‌های حاصل در صفرا یا ادرار دفع می‌شوند. پاکسازی کبدی توسط جریان خون کبدی، کسر غیرمتصل دارو و پاکسازی ذاتی آنزیم‌های متابولیزه‌کننده کنترل می‌شود؛ برای داروهای با استخراج بالا، پاکسازی به جریان خون نزدیک می‌شود و محدود به جریان است، در حالی که برای داروهای با استخراج پایین، به فعالیت آنزیمی و اتصال بستگی دارد و محدود به ظرفیت است. مدل‌های پاکسازی فیزیولوژیکی، از جمله فرمولاسیون‌های همگن (well-stirred) و پراکندگی (dispersion)، این عوامل تعیین‌کننده را به کسر داروی حذف شده در یک عبور از کبد مرتبط می‌کنند.

Clinical relevance

متابولیسم کبدی زیربنای اثر عبور اول (first-pass effect)، بخش عمده‌ای از تغییرپذیری در مواجهه با دارو و اساس بسیاری از تداخلات دارویی و تفاوت‌های فارماکوژنتیکی است. این مدخل این مکانیسم‌ها را برای مرجع آموزشی خلاصه می‌کند و منبعی برای مشاوره در مورد دوز یا مدیریت تداخلات نیست.

Evidence & guidelines

آژانس‌های نظارتی راهنمایی‌های فنی در مورد ارزیابی متابولیسم دارو و تداخلات دارویی مبتنی بر متابولیسم منتشر می‌کنند؛ نظریه پاکسازی زیربنایی در متون استاندارد فارماکوکینتیک ارائه شده است.

History

درک فیزیولوژیکی پاکسازی کبدی در دهه ۱۹۷۰ زمانی که ویلکینسون و شند (Wilkinson and Shand) پاکسازی را بر حسب جریان خون، اتصال و فعالیت ذاتی بیان کردند و داروهای محدود به جریان را از داروهای محدود به ظرفیت متمایز کردند، تثبیت شد. کارهای بعدی، از جمله مدل پراکندگی رابرتس و رولند (Roberts and Rowland)، نحوه نمایش انتقال داخلی کبد را اصلاح کرد، در حالی که شناسایی مولکولی آنزیم‌های سیتوکروم P450 بخش عمده‌ای از تغییرپذیری در متابولیسم را توضیح داد.

Debates

کدام مدل فیزیولوژیکی بهترین توصیف را از پاکسازی کبدی ارائه می‌دهد؟

مدل‌های همگن، لوله‌های موازی و پراکندگی مفروضات متفاوتی در مورد نحوه تغییر غلظت دارو در طول سینوسوئیدهای کبدی دارند و می‌توانند برای داروهای با استخراج بالا متفاوت باشند؛ انتخاب مدل همچنان یک بحث روش‌شناختی در فارماکوکینتیک است.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Donald Shand
• Malcolm Rowland
• Michael Roberts

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• roberts-rowland-1986

Frequently asked questions

تفاوت بین متابولیسم فاز I و فاز II چیست؟

واکنش‌های فاز I یک گروه عاملی را معرفی یا آشکار می‌کنند (به عنوان مثال از طریق اکسیداسیون)، اغلب از طریق آنزیم‌های سیتوکروم P450، در حالی که واکنش‌های فاز II دارو یا متابولیت را با یک مولکول قطبی کونژوگه می‌کنند تا آن را برای دفع محلول‌تر در آب کنند.

داروی با استخراج بالا چیست؟

داروی با استخراج بالا دارویی است که کبد آن را در یک عبور بسیار کارآمد حذف می‌کند، بنابراین پاکسازی کبدی آن به جریان خون کبدی نزدیک می‌شود و به جای فعالیت آنزیمی، به تغییرات جریان حساس است.