انواع آنزیمهای متابولیزهکننده دارو
اکثر داروها قبل از خروج از بدن، عمدتاً توسط مجموعهای از آنزیمهای متابولیزهکننده که تحت سلطه خانواده سیتوکروم P450 (CYP) هستند، از نظر شیمیایی تغییر مییابند. تنوع ارثی در ژنهای کدکننده این آنزیمها، سرعت تجزیه یا فعال شدن یک دارو را تغییر میدهد و یکی از بهترین منابع شناخته شده برای پاسخ متغیر به دارو است. این موضوع به بررسی انواع اصلی آنزیمهای متابولیزهکننده دارو و فنوتیپهای متابولیزهکنندهای که آنها تعریف میکنند، میپردازد.
Definition
انواع آنزیمهای متابولیزهکننده دارو، تفاوتهای ارثی در ژنهای کدکننده آنزیمهایی هستند که داروها را بیوترانسفورم میکنند — برجستهترین آنها آنزیمهای سیتوکروم P450 هستند — که فعالیت آنزیم را افزایش، کاهش یا از بین میبرند و در نتیجه متابولیسم دارو و مواجهه حاصل را تغییر میدهند.
Scope
این مدخل، آنزیمهای اصلی متابولیزهکننده دارو در فاز I (اکسیداتیو، عمدتاً سیتوکروم P450) و فاز II (کونژوگاسیون)، پیامدهای عملکردی آللهای واریانت رایج، و فنوتیپهای متابولیزهکننده ضعیف، متوسط، طبیعی و فوقسریع را که از ژنوتیپ مشتق میشوند، پوشش میدهد. این یک مرور کلی مرجع است و دستورالعملهای دوز خاص دارو را ارائه نمیدهد.
Core questions
- کدام آنزیمها بیشترین متابولیسم دارویی بالینی مرتبط را انجام میدهند؟
- چگونه آللهای واریانت فعالیت آنزیم را تغییر میدهند؟
- چگونه ژنوتیپ به فنوتیپ متابولیزهکننده ترجمه میشود؟
- چرا وضعیت متابولیزهکننده یکسان برای یک پرودراگ در مقابل یک داروی فعال، پیامدهای متضادی دارد؟
Key concepts
- خانواده آنزیم سیتوکروم P450 (CYP)
- متابولیسم فاز I و فاز II
- فنوتیپهای متابولیزهکننده: ضعیف، متوسط، طبیعی، فوقسریع
- نامگذاری ستاره-آلل و نمرات فعالیت
- فعالسازی پرودراگ در مقابل غیرفعالسازی دارو
- تکثیر و حذف ژن (تغییر تعداد کپی)
- فنوکانورژن (phenoconversion) توسط تداخلات دارویی
Mechanisms
متابولیسم دارو به طور سنتی به واکنشهای فاز I (اغلب اکسیداسیون توسط آنزیمهای سیتوکروم P450 مانند CYP2D6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4/5) و واکنشهای کونژوگاسیون فاز II (مانند گلوکورونیداسیون توسط آنزیمهای UGT یا متیلاسیون تیوپورین توسط TPMT) تقسیم میشود. آللهای واریانت میتوانند عملکرد آنزیم را کاهش یا حذف کنند، در حالی که تکثیر ژن میتواند آن را افزایش دهد؛ این موارد به عنوان نمرات فعالیت خلاصه شده و به فنوتیپهای متابولیزهکننده ترجمه میشوند. برای دارویی که توسط یک آنزیم غیرفعال میشود، کاهش فعالیت، مواجهه و خطر سمیت مرتبط با غلظت را افزایش میدهد، در حالی که برای یک پرودراگ (prodrug) که آنزیم آن را فعال میکند، کاهش فعالیت، تشکیل ترکیب فعال را کاهش میدهد و ممکن است اثربخشی را کم کند — بنابراین جهتگیری بالینی بستگی به این دارد که آنزیم دارو را غیرفعال میکند یا فعال (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). فعالیت آنزیم که از ژنوتیپ استنباط میشود، میتواند توسط مهارکنندهها یا القاکنندههای همزمان مصرف شده نیز تغییر یابد، پدیدهای که فنوکانورژن (phenoconversion) نامیده میشود.
Clinical relevance
دانش فنوتیپهای واریانت آنزیمی به توضیح اینکه چرا برخی بیماران در دوزهای استاندارد، اثربخشی کاهشیافته یا عوارض جانبی وابسته به غلظت را تجربه میکنند، کمک میکند و مبنای منطقی برای ارزیابی آگاهانه از ژنوتیپ را فراهم میآورد. این مدخل یک توصیف مرجع از مکانیسمها است؛ مبنایی برای تصمیمگیریهای دوز فردی نیست، که به دستورالعملهای معتبر و ارزیابی بالینی متکی است.
Epidemiology
آللهای واریانت آنزیمهای اصلی متابولیزهکننده دارو رایج هستند و مطالعات توالییابی گسترده نشان میدهد که فراوانی آنها — و نسبتهای حاصل از متابولیزهکنندههای ضعیف، متوسط و فوقسریع — در جمعیتهای سراسر جهان تفاوتهای قابل توجهی دارد، با بسیاری از واریانتهای نادر از نظر عملکردی مهم که در اجداد خاصی متمرکز شدهاند (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).
Evidence & guidelines
کنسرسیوم اجرای فارماکوژنتیک بالینی (CPIC) و نهادهای مرتبط، دستورالعملهای بازبینیشده توسط همتایان را منتشر میکنند که فنوتیپهای متابولیزهکننده برای آنزیمهایی مانند CYP2D6 و CYP2C19 را به ملاحظات تجویز برای دستههای دارویی خاص ترجمه میکنند و استانداردهای مرجع درجهبندیشده و بهروزرسانیشده منظم را ارائه میدهند (Hicks et al., 2015).
History
تفاوتهای ارثی در متابولیسم دارو از مشاهدات اواسط قرن بیستم در مورد استیلاسیون متغیر ایزونیازید و هیدروکسیلاسیون دبریسوکین شناخته شد، که دومی منجر به شناسایی پلیمورفیسم CYP2D6 گردید. کلونینگ مولکولی ژنهای سیتوکروم P450 و بعدها، توالییابی در مقیاس جمعیت، این موضوع را به یک کاتالوگ دقیق از آللهای واریانت آنزیمی و توزیع جهانی آنها گسترش داد.
Debates
- چگونه باید واریانتهای آنزیمی نادر و جدید طبقهبندی شوند؟
- توالییابی جمعیت، بسیاری از واریانتهای نادر با عملکرد نامشخص را نشان میدهد که خارج از سیستمهای ستاره-آلل (star-allele) تثبیتشده قرار میگیرند، و روشهای تعیین تأثیر عملکردی آنها و گنجاندن آنها در پیشبینی فنوتیپ، همچنان یک حوزه فعال کاری است.
Key figures
- Magnus Ingelman-Sundberg
- William Evans
- Mary Relling
- Volker Lauschke
Related topics
Seminal works
- ingelman-sundberg-2004
- evans-mcleod-2003
- zhou-2017
Frequently asked questions
- «متابولیزهکننده ضعیف» به چه معناست؟
- این یک فنوتیپ را توصیف میکند که از ژنوتیپ استنباط میشود، که در آن فعالیت یک آنزیم متابولیزهکننده خاص به طور قابل توجهی کاهش یافته یا وجود ندارد، بنابراین داروهایی که توسط آن آنزیم متابولیزه میشوند، کندتر پاکسازی میشوند یا، برای پرودراگها، کمتر فعال میشوند.
- چرا CYP2D6 اغلب در فارماکوژنومیک مورد بحث قرار میگیرد؟
- CYP2D6 بخش بزرگی از داروهای رایج را متابولیزه میکند، بسیار پلیمورفیک است با آللهایی که از عدم فعالیت تا تکثیر ژن متغیر هستند، و بنابراین طیف وسیعی از فنوتیپهای متابولیزهکننده را تولید میکند.