پلی‌مورفیسم‌های ناقل دارو

ناقل‌های دارو پروتئین‌های غشایی هستند که داروها و متابولیت‌های آن‌ها را به داخل و خارج سلول‌ها منتقل می‌کنند و جذب در روده، جذب در کبد و کلیه، و حذف آن‌ها را کنترل می‌کنند. واریانت‌های ارثی در ژن‌هایی که این ناقل‌ها را کد می‌کنند – که عمدتاً به خانواده خروجی ATP-binding cassette (ABC) و خانواده ورودی solute carrier (SLC) تعلق دارند – میزان دسترسی دارو به بافت‌ها و نحوه پاکسازی آن را تغییر می‌دهند و آن‌ها را به بخش مهمی از فارماکوژنومیک تبدیل می‌کنند.

Definition

پلی‌مورفیسم‌های ناقل دارو، واریانت‌های توالی ارثی در ژن‌های کدکننده پروتئین‌های ناقل غشایی هستند که داروها را از عرض غشاهای سلولی عبور می‌دهند و بیان یا عملکرد این ناقل‌ها را تغییر می‌دهند و در نتیجه بر جذب، توزیع بافتی و حذف دارو تأثیر می‌گذارند.

Scope

این موضوع خانواده‌های اصلی ناقل‌های دارو، نقش انتقال ورودی و خروجی در سرنوشت دارو، و اثرات فارماکوژنومیک پلی‌مورفیسم‌های رایج ناقل‌ها را پوشش می‌دهد. این یک توصیف مرجع است و توصیه‌های دوز یا درمان فردی را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• کدام ناقل‌ها جذب و خروج یک داروی خاص را کنترل می‌کنند؟
• پلی‌مورفیسم‌ها در ژن‌های ناقل چگونه مواجهه با دارو را تغییر می‌دهند؟
• ناقل‌ها چگونه با آنزیم‌های متابولیزه‌کننده برای شکل‌دهی به سرنوشت کلی دارو تعامل دارند؟

Key concepts

• ناقل‌های ورودی (solute carrier, خانواده SLC)
• ناقل‌های خروجی (ATP-binding cassette, خانواده ABC)
• خروج چند دارویی P-گلیکوپروتئین (MDR1/ABCB1)
• پلی‌پپتیدهای ناقل آنیون آلی (OATPs, به عنوان مثال، OATP1B1/SLCO1B1)
• حفاظت بافتی در روده، کبد، کلیه و سد خونی-مغزی
• تغییرات ژنتیکی که بیان یا فعالیت ناقل را تغییر می‌دهند

Mechanisms

ناقل‌ها به دو دسته عملکردی کلی تقسیم می‌شوند: ناقل‌های ورودی از خانواده solute carrier (SLC) که داروها را به داخل سلول‌ها منتقل می‌کنند، و ناقل‌های خروجی از خانواده ATP-binding cassette (ABC) که داروها را با استفاده از ATP به خارج پمپ می‌کنند (International Transporter Consortium, 2010). P-گلیکوپروتئین، یک پمپ خروجی ABC، جذب دارو را محدود می‌کند و بافت‌هایی مانند مغز را با خارج کردن طیف وسیعی از سوبستراها محافظت می‌کند (Ambudkar et al., 1999). در سمت ورودی، پلی‌پپتید ناقل آنیون آلی OATP1B1 واسطه جذب کبدی بسیاری از داروها است، و واریانت‌های رایج در ژن آن این جذب را کاهش داده و غلظت پلاسمایی داروهای تحت تأثیر را افزایش می‌دهند (Niemi et al., 2011). از آنجا که ناقل‌ها و آنزیم‌های متابولیزه‌کننده اغلب بر روی سوبستراهای همپوشان و در همان اندام‌ها عمل می‌کنند، این دو سیستم به طور مشترک سرنوشت خالص دارو را تعیین می‌کنند (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

پلی‌مورفیسم‌های ناقل به توضیح اینکه چرا برخی بیماران در معرض دارو بیشتری قرار می‌گیرند یا توزیع بافتی تغییر یافته‌ای دارند، کمک می‌کنند و به تفاوت‌ها در پاسخ و خطر برخی اثرات مرتبط با دوز کمک می‌کنند. این مدخل مکانیسم‌ها را به عنوان یک مرجع ارائه می‌دهد و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های دوز فردی نیست.

Epidemiology

واریانت‌های ناقل از نظر عملکردی مهم رایج هستند و فراوانی آن‌ها در جمعیت‌های مختلف متفاوت است؛ به عنوان مثال، واریانت SLCO1B1 با عملکرد کاهش یافته که بر جذب کبدی با واسطه OATP1B1 تأثیر می‌گذارد، از نظر شیوع بر اساس قومیت متفاوت است (Niemi et al., 2011).

History

پمپ خروجی مقاومت چند دارویی P-گلیکوپروتئین در دهه‌های 1970-1980 در زمینه مقاومت به شیمی‌درمانی سرطان شناسایی شد و بعدها به عنوان یک عامل تعیین‌کننده عمومی سرنوشت دارو شناخته شد (Ambudkar et al., 1999). در طول دهه 2000، ناقل‌های ورودی مانند OATPها از نظر ژنتیکی پلی‌مورفیک و از نظر بالینی مرتبط نشان داده شدند (Niemi et al., 2011)، و کنسرسیوم بین‌المللی ناقل (2010) با تعریف ناقل‌های دارای بیشترین اهمیت برای توسعه دارو، این حوزه را تثبیت کرد.

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

تفاوت بین ناقل‌های ورودی و خروجی چیست؟

ناقل‌های ورودی (عمدتاً پروتئین‌های solute carrier, SLC) داروها را به داخل سلول‌ها منتقل می‌کنند، در حالی که ناقل‌های خروجی (عمدتاً پروتئین‌های ATP-binding cassette, ABC مانند P-گلیکوپروتئین) داروها را از سلول‌ها به بیرون پمپ می‌کنند؛ آن‌ها با هم کنترل می‌کنند که چه مقدار دارو وارد بافت‌ها می‌شود و در آن‌ها باقی می‌ماند.

آیا واریانت‌های ناقل می‌توانند سطح دارو را حتی اگر متابولیسم طبیعی باشد تغییر دهند؟

بله - یک پلی‌مورفیسم که یک ناقل ورودی را کاهش می‌دهد یا یک پمپ خروجی را تغییر می‌دهد، می‌تواند غلظت دارو را مستقل از نحوه متابولیسم دارو افزایش یا کاهش دهد، زیرا انتقال و متابولیسم مراحل جداگانه‌ای در سرنوشت دارو هستند.