متابولیسم کبدی داروها و سیتوکروم P450

کبد محل اصلی است که در آن داروها و سایر ترکیبات خارجی برای دفع، از نظر شیمیایی تغییر شکل می‌دهند. این دگرگونی زیستی به طور معمول به واکنش‌های فاز I — که تحت سلطه سوپرفامیلی سیتوکروم P450 (CYP) است — و واکنش‌های کونژوگاسیون فاز II تقسیم می‌شود. تفاوت‌ها در فعالیت CYP، چه ژنتیکی، چه القایی یا مهار شده، منبع اصلی تغییرپذیری مشاهده شده در نحوه پاسخ افراد به یک داروی مشابه است.

Definition

متابولیسم کبدی داروها، دگرگونی زیستی آنزیمی داروها و زنوبیوتیک‌ها توسط کبد است که عمدتاً از طریق واکنش‌های فاز I کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450 و سپس کونژوگاسیون فاز II انجام می‌شود و ترکیبات لیپوفیلیک را به اشکال محلول‌تر در آب برای دفع تبدیل می‌کند.

Scope

این مدخل طرح دو فازی دگرگونی زیستی، نقش آنزیم‌های سیتوکروم P450 (به ویژه CYP3A4 و سایر ایزوفرم‌های اصلی)، متابولیسم عبور اول، و منابع تغییرپذیری بین فردی — پلی‌مورفیسم فارماکوژنتیک، القا و مهار آنزیمی، و تداخلات دارویی — را پوشش می‌دهد. این یک گزارش مرجع از فیزیولوژی متابولیسم دارویی است و راهنمایی برای دوز یا تجویز ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه چیزی فاز I را از دگرگونی زیستی فاز II متمایز می‌کند؟
• کدام ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 بیشترین متابولیسم دارویی را انجام می‌دهند؟
• چگونه القا و مهار آنزیمی تداخلات دارویی را ایجاد می‌کنند؟
• چرا پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی در آنزیم‌های CYP باعث پاسخ متغیر دارویی می‌شوند؟

Key concepts

• فاز I (اکسیداسیون، کاهش، هیدرولیز)
• فاز II (کونژوگاسیون: گلوکورونیداسیون، سولفاسیون، استیلاسیون)
• سوپرفامیلی سیتوکروم P450
• CYP3A4 و سایر ایزوفرم‌های اصلی
• متابولیسم عبور اول (پیش‌سیستمیک)
• القای و مهار آنزیمی
• پلی‌مورفیسم فارماکوژنتیک
• تداخلات دارویی

Mechanisms

داروهای لیپوفیلیک ابتدا توسط واکنش‌های فاز I — عمدتاً اکسیداسیون کاتالیز شده توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 متصل به غشاء شبکه آندوپلاسمی کبدی — واکنش‌پذیرتر می‌شوند و سپس در فاز II به گروه‌های بسیار محلول در آب برای دفع صفراوی یا کلیوی کونژوگه می‌شوند (Wilkinson, 2005). تعداد کمی از ایزوفرم‌های CYP، که CYP3A4 بیشترین سهم از داروهای مورد استفاده بالینی را متابولیزه می‌کند، مسئول بیشتر متابولیسم اکسیداتیو هستند (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). از آنجا که داروهای جذب شده خوراکی قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک از دیواره روده و کبد عبور می‌کنند، متابولیسم عبور اول می‌تواند به طور قابل توجهی کسری از دوز خوراکی را که به صورت سیستمیک در دسترس قرار می‌گیرد، کاهش دهد. فعالیت CYP در افراد از طریق پلی‌مورفیسم‌های ارثی متفاوت است و توسط سایر داروها و غذاهایی که آنزیم‌های خاص را القا یا مهار می‌کنند، تعدیل می‌شود، که اساس مکانیکی بسیاری از تداخلات دارویی و تفاوت‌های فارماکوژنتیک در پاسخ است (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

تغییرات در متابولیسم کبدی داروها به توضیح اینکه چرا مواجهه استاندارد با داروها بین افراد متفاوت است و چرا برخی ترکیبات دارویی با یکدیگر تداخل دارند، کمک می‌کند. درک اینکه کدام آنزیم‌ها یک دارو را متابولیزه می‌کنند، اساس فارماکوژنومیکس و پیش‌بینی تداخلات است. این مدخل فیزیولوژی زیربنایی را توصیف می‌کند و منبعی برای توصیه‌های دوز یا مشاوره تجویز فردی نیست.

Evidence & guidelines

بیوشیمی و پیامدهای بالینی متابولیسم کبدی داروها در بررسی‌های استاندارد فارماکولوژی (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999) توصیف شده‌اند، با نام‌گذاری CYP که توسط نلسون و همکاران (2004) استاندارد شده و چارچوب فارماکوژنومیک که توسط ایوانز و رلینگ (1999) بیان شده است.

History

رنگدانه سیتوکروم P450 در اواخر دهه 1950 و 1960 شناسایی شد و به تدریج به یک سوپرفامیلی ژنی بزرگ تبدیل شد، با نام‌گذاری استانداردی که توسط نلسون و همکاران (2004) تثبیت شد. تشخیص اینکه پلی‌مورفیسم‌ها در این آنزیم‌ها زیربنای پاسخ متغیر دارویی هستند، منجر به پیدایش رشته فارماکوژنتیک و سپس فارماکوژنومیکس شد (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

تفاوت بین متابولیسم فاز I و فاز II چیست؟

واکنش‌های فاز I (عمدتاً اکسیداسیون کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450) یک گروه شیمیایی واکنش‌پذیر را معرفی یا آشکار می‌کنند، در حالی که واکنش‌های فاز II یک مولکول محلول در آب (مانند اسید گلوکورونیک یا سولفات) را متصل می‌کنند تا ترکیب بتواند دفع شود.

چرا یک داروی مشابه افراد را به طور متفاوتی تحت تأثیر قرار می‌دهد؟

تفاوت‌های ارثی در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، به علاوه القا یا مهار این آنزیم‌ها توسط سایر داروها و غذاها، سرعت پاکسازی دارو را تغییر می‌دهد و سطوح خونی متفاوتی را از همان دوز ایجاد می‌کند.