پلی‌مورفیسم ژنتیکی و متابولیسم داروها

پلی‌مورفیسم ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو یکی از بهترین منابع شناسایی‌شده برای تغییرپذیری در نحوه پردازش داروها توسط بدن است. واریانت‌های ارثی رایج در ژن‌هایی مانند خانواده سیتوکروم P450، تی‌اُپورین S-متیل‌ترانسفراز و UDP-گلوکورونوزیل‌ترانسفرازها می‌توانند متابولیسم داروهای سوبسترای خود را تسریع، کند یا کاملاً متوقف کنند و میزان ترکیب فعال در گردش را تغییر دهند. این موضوع به چگونگی بروز چنین پلی‌مورفیسم‌هایی و نحوه تبدیل آن‌ها به تفاوت‌های فارماکوکینتیکی می‌پردازد.

Definition

پلی‌مورفیسم ژنتیکی در متابولیسم دارو به معنای وجود دو یا چند شکل واریانت ارثی از یک ژن آنزیم متابولیزه‌کننده دارو با فراوانی قابل توجه در یک جمعیت است، که در آن واریانت‌ها کمیت یا عملکرد آنزیم را تغییر می‌دهند و در نتیجه سرعت بیوترانسفورماسیون داروهای سوبسترا را دگرگون می‌کنند.

Scope

این موضوع ماهیت پلی‌مورفیسم ژنتیکی در ژن‌های کنترل‌کننده متابولیسم دارو، تمایز بین آنزیم‌های فاز I (اکسیداتیو) و فاز II (کونژوگاتیو)، پیامدهای عملکردی واریانت‌های رایج، و این اصل که یک ژن می‌تواند دارای آلل‌های واریانت متعدد با فعالیت‌های متفاوت باشد را پوشش می‌دهد. این مبحث به عنوان یک مفهوم مرجع مطرح شده و دستورالعمل‌های دوز خاص دارو را شامل نمی‌شود.

Core questions

• کدام واریانت‌های ارثی در ژن‌های آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو، فعالیت آنزیم را تغییر می‌دهند و چگونه؟
• چگونه پلی‌مورفیسم‌های متابولیکی فاز I و فاز II در تأثیر خود بر نحوه پردازش دارو متفاوت هستند؟
• چگونه تغییر در فعالیت آنزیم متابولیزه‌کننده به مواجهه تغییریافته با دارو منجر می‌شود؟
• چرا یک ژن آنزیم واحد دارای این همه آلل‌های عملکردی متمایز است؟

Key concepts

• متابولیسم فاز I (اکسیداتیو) و فاز II (کونژوگاتیو)
• خانواده آنزیم سیتوکروم P450 (مانند CYP2D6، CYP2C19، CYP2C9)
• آلل‌های از دست دادن عملکرد و افزایش عملکرد
• تکثیر ژن و تغییرات تعداد کپی
• روابط سوبسترا، پرودراگ و متابولیت فعال
• گرادیان فعالیت آنزیم از عدم وجود تا افزایش
• آلل‌های واریانت متعدد در یک ژن واحد

Mechanisms

پلی‌مورفیسم‌ها در ژن‌های آنزیم‌های متابولیزه‌کننده از طریق چندین مسیر عمل می‌کنند: واریانت‌های میس‌سنس (missense) می‌توانند ساختار آنزیم و کارایی کاتالیتیکی را تغییر دهند؛ واریانت‌های محل اتصال (splice-site)، تغییر چارچوب (frameshift) یا بی‌معنی (nonsense) می‌توانند پروتئین غیرفعال تولید کنند؛ واریانت‌های تنظیمی یا تعداد کپی (شامل تکثیر یا حذف کل ژن) می‌توانند میزان آنزیم تولید شده را افزایش یا کاهش دهند. از آنجا که بسیاری از داروها توسط این آنزیم‌ها فعال یا غیرفعال می‌شوند، کاهش فعالیت می‌تواند منجر به تجمع داروی اصلی شود یا از تبدیل یک پرودراگ به شکل فعال آن جلوگیری کند، در حالی که افزایش فعالیت می‌تواند دارو را خیلی سریع از بدن پاک کند و اثربخشی آن را کاهش دهد. اثر فارماکوکینتیکی نهایی بستگی به این دارد که آیا خود دارو یا یک متابولیت پایین‌دستی، گونه فعال است.

Clinical relevance

متابولیسم پلی‌مورفیک دارو زیربنای بسیاری از تفاوت‌های مشاهده شده در مواجهه با دارو است و دلیل اصلی مطالعه پیش‌بینی ظرفیت متابولیکی مبتنی بر ژنوتیپ در فارماکوژنومیکس است. این موضوع به عنوان یک ماده مرجع توضیح می‌دهد که چرا متابولیسم بین افراد متفاوت است؛ این یک منبع برای راهنمایی دوز نیست، که باید از دستورالعمل‌های بالینی معتبر که توسط پزشکان واجد شرایط با استفاده از تصویر بالینی کامل بیمار اعمال می‌شود، به دست آید.

Epidemiology

واریانت‌های آنزیم‌های متابولیزه‌کننده که از نظر عملکردی مهم هستند، رایج بوده و فراوانی آن‌ها در جمعیت‌های اجدادی به طور قابل توجهی متفاوت است، بنابراین نسبت متابولیزه‌کننده‌های ضعیف، طبیعی یا سریع برای یک آنزیم معین بر اساس جمعیت متغیر است. این تنوع به تفاوت‌های جمعیتی در مواجهه با دارو و در خطر عوارض مرتبط با دوز کمک می‌کند.

History

شناخت ارثی بودن متابولیسم دارو از مطالعات خانوادگی مربوط به استیلاسیون آهسته ایزونیازید و کمبود ارثی تی‌اُپورین متیل‌ترانسفراز در اواسط قرن بیستم نشأت گرفت. توصیف مولکولی بعدی ژن‌های سیتوکروم P450 و آلل‌های واریانت آن‌ها، این مشاهدات بالینی را به یک چارچوب ژنتیکی تعریف‌شده تبدیل کرد که اوانز و رلینگ و بررسی‌های بعدی آن را در مرکز فارماکوژنومیکس قرار دادند.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

تفاوت بین پلی‌مورفیسم و جهش در ژن‌های متابولیسم دارو چیست؟

هر دو واریانت‌های توالی DNA هستند؛ اصطلاح پلی‌مورفیسم به طور معمول یک واریانت رایج در جمعیت (اغلب بالای حدود یک درصد) را توصیف می‌کند، در حالی که جهش اغلب برای تغییرات نادرتر یا بیماری‌زا استفاده می‌شود، اگرچه رویداد مولکولی زیربنایی می‌تواند یکسان باشد.

چرا یک داروی واحد می‌تواند تحت تأثیر بیش از یک پلی‌مورفیسم متابولیکی قرار گیرد؟

بسیاری از داروها توسط چندین آنزیم به صورت متوالی یا موازی پردازش می‌شوند، بنابراین واریانت‌ها در بیش از یک ژن متابولیزه‌کننده، به علاوه واریانت‌های ناقل، هر کدام می‌توانند در میزان مواجهه یک فرد با داروی فعال نقش داشته باشند.