Carga mutacional tumoral e inestabilidad de microsatélites

La carga mutacional tumoral y la inestabilidad de microsatélites son medidas a nivel genómico que resumen cuán intensamente mutado está un tumor, en lugar de centrarse en un solo gen. La carga mutacional tumoral cuantifica las mutaciones somáticas en el genoma analizado, mientras que la inestabilidad de microsatélites refleja una falla específica en la reparación de errores del ADN que produce un patrón distintivo de cambios de longitud en secuencias repetitivas; ambas se utilizan para estratificar los tumores según sus procesos mutacionales subyacentes.

Definition

La carga mutacional tumoral es el número de mutaciones somáticas por unidad de genoma analizado (comúnmente expresado por megabase); la inestabilidad de microsatélites es la acumulación de inserciones y deleciones en secuencias de repeticiones cortas en tándem (microsatélites) causada por una reparación deficiente de errores del ADN, produciendo un fenotipo tumoral hipermutado medible, a menudo inestable en microsatélites.

Scope

Esta entrada cubre qué son la carga mutacional tumoral y la inestabilidad de microsatélites, la biología de la reparación del ADN detrás de un fenotipo hipermutado, cómo se mide cada una y cómo se relacionan entre sí. Es una referencia metodológica y conceptual dentro de la caracterización molecular de tumores y no proporciona recomendaciones de pruebas o tratamientos.

Core questions

• ¿Cómo se definen y miden la carga mutacional tumoral y la inestabilidad de microsatélites?
• ¿Cómo produce la reparación deficiente de errores la inestabilidad de microsatélites y una alta carga mutacional?
• ¿Cómo se relacionan estas medidas a nivel genómico entre sí y con las alteraciones genéticas específicas?
• ¿Qué factores analíticos afectan la fiabilidad y comparabilidad de estas medidas entre ensayos?

Key concepts

• Carga mutacional tumoral (mutaciones por megabase)
• Inestabilidad de microsatélites
• Deficiencia de reparación de errores del ADN
• Fenotipo hipermutado
• Microsatélites y tractos repetidos
• Biomarcadores a nivel genómico versus de un solo gen
• Detección basada en PCR, inmunohistoquímica y secuenciación
• Procesos y firmas mutacionales

Mechanisms

El sistema de reparación de errores del ADN corrige los errores de emparejamiento de bases que surgen durante la replicación, y es especialmente importante en los microsatélites, donde el deslizamiento introduce fácilmente inserciones y deleciones. Cuando la reparación de errores es deficiente —ya sea por mutación genética o por silenciamiento epigenético—, estos errores no se corrigen, los tractos repetidos cambian de longitud y se produce inestabilidad de microsatélites; la misma deficiencia permite que las mutaciones se acumulen en todo el genoma, produciendo una alta carga mutacional tumoral. Por lo tanto, la inestabilidad de microsatélites es una causa molecular de una alta carga mutacional, aunque una alta carga también puede surgir de otros procesos como la exposición a carcinógenos o defectos en la corrección de pruebas. La inestabilidad de microsatélites se evalúa mediante PCR de loci marcadores, por inmunohistoquímica para proteínas de reparación de errores, o a partir de datos de secuenciación, mientras que la carga mutacional tumoral se deriva contando las mutaciones somáticas en un panel, exoma o genoma, siendo los resultados sensibles a la región analizada y a las reglas de conteo utilizadas.

Clinical relevance

Estas medidas a nivel genómico se utilizan para estratificar los tumores según sus procesos mutacionales y se han estudiado como biomarcadores agnósticos del tejido en el contexto de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Esta entrada explica la biología subyacente, la medición y la evidencia; caracteriza cómo se definen y estudian estos marcadores y no es una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento para ningún individuo.

Epidemiology

La secuenciación de series muy grandes de tumores muestra que la carga mutacional tumoral abarca varios órdenes de magnitud entre y dentro de los tipos de cáncer, con las cargas más altas en cánceres relacionados con la exposición a mutágenos o defectos de reparación. Los tumores con inestabilidad de microsatélites forman una minoría reconocible en varios tipos de cáncer y son característicamente hipermutados, y las dos medidas están correlacionadas pero no son intercambiables.

History

La inestabilidad de microsatélites se caracterizó en la década de 1990 en el contexto del cáncer colorrectal hereditario no polipósico y la reparación deficiente de errores, y posteriormente se establecieron paneles de marcadores de consenso y recomendaciones de pruebas. La secuenciación a gran escala en la década de 2010 definió el panorama genómico de la carga mutacional tumoral en los cánceres, y los estudios de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios llamaron la atención sobre la deficiencia de reparación de errores y la alta carga mutacional como características moleculares intertumorales, consolidando ambas como elementos de estratificación tumoral.

Debates

¿Cómo deben medirse la carga mutacional tumoral y definirse los umbrales?

Las estimaciones de la carga mutacional dependen de la región genómica analizada, el ensayo y las reglas de conteo de variantes, por lo que los valores no son directamente comparables entre plataformas, y la elección de los umbrales para definir un tumor de alta carga sigue siendo un problema de armonización activo.

Key figures

• Dung Le
• C. Richard Boland

Seminal works

• chalmers-2017
• le-2015
• umar-2004

Frequently asked questions

¿Son la carga mutacional tumoral y la inestabilidad de microsatélites lo mismo?

No. La inestabilidad de microsatélites es una firma específica de la reparación deficiente de errores del ADN observada en secuencias repetitivas, mientras que la carga mutacional tumoral es un recuento de mutaciones somáticas en todo el genoma; la deficiencia de reparación de errores aumenta la carga mutacional, pero una carga alta también puede surgir de otras causas, por lo que ambas están relacionadas pero son distintas.

¿Por qué los valores de la carga mutacional tumoral pueden diferir entre laboratorios?

Debido a que la medida depende de qué parte del genoma se secuencia, la profundidad y calidad del ensayo, y las reglas utilizadas para contar las mutaciones, los resultados de diferentes plataformas no son directamente comparables, razón por la cual la armonización y la estandarización de umbrales son temas de discusión activa.