Mutaciones impulsoras del cáncer y puntos calientes mutacionales

Las mutaciones impulsoras del cáncer son las alteraciones somáticas que confieren a una célula una ventaja de crecimiento selectiva y, por lo tanto, contribuyen al desarrollo y la progresión del cáncer, en contraste con las mutaciones pasajeras, mucho más numerosas, que se acumulan sin promover el crecimiento tumoral. Muchas mutaciones impulsoras se repiten en posiciones específicas dentro de genes particulares —puntos calientes mutacionales— porque solo ciertos cambios activan un oncogén o desactivan un supresor tumoral de la manera que favorece la selección.

Definition

Una mutación impulsora es una alteración somática que confiere una ventaja de crecimiento selectiva a la célula que la porta y contribuye a la carcinogénesis; un punto caliente mutacional es una posición genómica o una pequeña región donde las mutaciones activadoras o inactivadoras se repiten en diferentes tumores con una frecuencia superior a la esperada por azar.

Scope

Esta entrada abarca el concepto de mutaciones impulsoras frente a mutaciones pasajeras, la distinción entre alteraciones de oncogenes y de genes supresores de tumores, por qué ciertos codones se repiten como puntos calientes, y cómo la estructura clonal se relaciona con los eventos impulsores. Es una referencia conceptual y metodológica dentro del perfilado molecular de tumores y no aborda el manejo de ningún tumor o paciente.

Core questions

• ¿Qué distingue una mutación impulsora de una mutación pasajera?
• ¿Por qué ciertos codones se repiten como puntos calientes mutacionales en muchos tumores?
• ¿Cómo difieren las mutaciones activadoras de oncogenes de las mutaciones inactivadoras de supresores tumorales?
• ¿Cómo se relaciona el estado clonal de una mutación impulsora —fundacional frente a subclonal— con la evolución del tumor?

Key concepts

• Mutación impulsora frente a mutación pasajera
• Activación de oncogenes
• Inactivación de supresores tumorales
• Punto caliente mutacional
• Ganancia de función frente a pérdida de función
• Mutaciones impulsoras clonales y subclonales
• Ventaja de crecimiento selectiva
• Recurrencia en diferentes tipos de tumores

Mechanisms

Los tumores acumulan muchas mutaciones somáticas, pero solo aquellas que aumentan la aptitud son seleccionadas positivamente y expandidas clonalmente; estas mutaciones impulsoras se dividen en dos clases principales. Las mutaciones activadoras en oncogenes, como las que afectan a los genes RAS, a menudo se agrupan en codones específicos porque solo sustituciones particulares de aminoácidos fijan la proteína en un estado de señalización activa, lo cual es la base de los puntos calientes en los oncogenes. Las mutaciones inactivadoras en genes supresores de tumores, por el contrario, están dispersas a lo largo del gen porque muchos cambios diferentes pueden abolir su función. La recurrencia de una posición en tumores independientes es en sí misma una señal estadística de que la alteración es una mutación impulsora. La arquitectura clonal de un tumor refleja el orden en que surgieron las mutaciones impulsoras: las mutaciones impulsoras fundacionales (troncales) están presentes en todas las células tumorales, mientras que las mutaciones impulsoras subclonales posteriores se limitan a subpoblaciones, una estructura que moldea la evolución y heterogeneidad del tumor.

Clinical relevance

Identificar qué alteraciones en un tumor perfilado son probablemente mutaciones impulsoras, y reconocer los puntos calientes recurrentes, es fundamental para interpretar los resultados moleculares y para la justificación de la oncología de precisión. Esta entrada explica la biología subyacente y la evidencia que la respalda; caracteriza conceptos y hallazgos y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento para ningún individuo.

Epidemiology

La secuenciación genómica a gran escala en muchos tipos de cáncer ha demostrado que un tumor sólido adulto típico porta solo un puñado de mutaciones impulsoras entre un conjunto mucho mayor de mutaciones pasajeras, y que las mutaciones impulsoras se concentran en un número relativamente pequeño de genes y posiciones de puntos calientes recurrentes que aparecen repetidamente en diferentes cánceres, a menudo con frecuencias características.

History

La distinción entre mutaciones impulsoras y pasajeras se cristalizó a medida que los genomas del cáncer se secuenciaron masivamente y quedó claro que la mayoría de las mutaciones somáticas son biológicamente inertes. Décadas de trabajo sobre oncogenes individuales, ejemplificados por los genes RAS, ya habían demostrado que las mutaciones activadoras se agrupan en codones específicos, mientras que estudios a gran escala generalizaron el principio de recurrencia para identificar genes impulsores en diferentes cánceres. Análisis multirregionales y evolutivos más recientes añadieron la dimensión de la temporalidad clonal, distinguiendo las mutaciones impulsoras fundacionales de las subclonales.

Debates

¿Cómo deben distinguirse las mutaciones impulsoras de las pasajeras?

Las mutaciones impulsoras se infieren a partir de la recurrencia, el impacto funcional y las señales de selección, pero ningún criterio único es definitivo, y las mutaciones impulsoras raras o dependientes del contexto pueden pasarse por alto, mientras que las mutaciones pasajeras frecuentemente mutadas pueden clasificarse erróneamente, lo que mantiene la identificación de mutaciones impulsoras como una cuestión metodológica activa.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

¿Por qué los oncogenes tienen puntos calientes mutacionales pero los supresores tumorales generalmente no?

Los oncogenes se activan por cambios específicos que fijan la proteína en un estado de señalización activa, por lo que las mutaciones se repiten en unos pocos codones, mientras que los supresores tumorales se inactivan por muchos cambios diferentes de pérdida de función dispersos a lo largo del gen, produciendo un patrón más disperso.

¿Contribuye cada mutación en un cáncer a la enfermedad?

No. La mayoría de las mutaciones somáticas en un tumor son pasajeras que se acumulan sin promover el crecimiento; solo un pequeño número de mutaciones impulsoras confieren la ventaja selectiva que contribuye a la carcinogénesis.