Perfilado y Estratificación Molecular de Tumores
El perfilado y la estratificación molecular de tumores es la rama de la patología molecular que caracteriza un cáncer por sus alteraciones genéticas y moleculares y utiliza esa información para clasificar los tumores en subgrupos biológica y clínicamente significativos. En lugar de depender únicamente del tejido de origen y la morfología, lee el genoma, el transcriptoma y otras capas moleculares de un tumor para definir qué lo está impulsando y cómo difiere de otros cánceres que parecen similares bajo el microscopio.
Definition
El perfilado molecular de tumores es la detección sistemática de alteraciones somáticas —mutaciones, cambios en el número de copias, reordenamientos estructurales y otras características moleculares— en el tejido tumoral o en el material tumoral circulante; la estratificación molecular es el uso de estos perfiles para asignar tumores a subgrupos con biología, pronóstico o respuesta predicha compartidos.
Scope
Esta área orienta al lector sobre la caracterización molecular de los tumores: el perfilado genómico y los paneles multigénicos, las mutaciones conductoras (driver mutations) y los puntos calientes (hotspots) que inician y sostienen los cánceres, los genes de fusión que surgen de reordenamientos cromosómicos, los biomarcadores predictivos que señalan dianas terapéuticas y las firmas genómicas como la carga mutacional tumoral y la inestabilidad de microsatélites. Es una visión general de referencia de conceptos y evidencia en patología oncológica molecular, no un protocolo para probar o tratar a ningún paciente individual.
Sub-topics
Core questions
- ¿Qué alteraciones somáticas definen un tumor dado y cuáles de ellas probablemente están impulsando su crecimiento?
- ¿Cómo se pueden separar los tumores que se ven histológicamente similares en distintos subgrupos moleculares?
- ¿Qué características moleculares predicen la respuesta o resistencia a una terapia específica?
- ¿Cómo se interpretan e informan las variantes de secuencia para que los hallazgos sean reproducibles entre laboratorios?
Key concepts
- Alteraciones somáticas versus germinales
- Mutaciones conductoras (driver) versus pasajeras (passenger)
- Paneles de secuenciación multigénica
- Perfilado genómico integral
- Vías de señalización oncogénicas
- Biomarcadores predictivos versus pronósticos
- Interpretación de variantes e informes por niveles
- Subtipificación y estratificación molecular
Mechanisms
Los cánceres acumulan alteraciones somáticas en todo el genoma, y solo un subconjunto de estas —las conductoras (drivers)— confieren la ventaja de crecimiento selectivo que define un tumor. Las tecnologías de perfilado, especialmente la secuenciación masivamente paralela (de próxima generación), detectan mutaciones puntuales, inserciones y deleciones, cambios en el número de copias y reordenamientos estructurales en muchos genes simultáneamente, y cada vez más en exomas o genomas completos. El análisis de grandes cohortes como The Cancer Genome Atlas ha demostrado que estas alteraciones convergen en un conjunto limitado de vías de señalización oncogénicas, lo que proporciona la base conceptual para agrupar diversos tumores por biología compartida en lugar de solo por el sitio de origen. Las variantes detectadas se interpretan luego frente a la evidencia curada y se informan en niveles que reflejan su significado clínico y biológico.
Clinical relevance
El perfilado molecular subyace a la práctica moderna de describir los cánceres en términos moleculares y sustenta gran parte de la oncología de precisión, donde los subgrupos definidos por alteraciones específicas se estudian en relación con terapias dirigidas. Como área de referencia, explica cómo se genera, valida y clasifica la evidencia molecular sobre los tumores; caracteriza la biología y la estructura de la evidencia y no es en sí misma una fuente de recomendaciones de diagnóstico o tratamiento para individuos.
Epidemiology
La secuenciación exhaustiva de grandes series de tumores ha mapeado la prevalencia de alteraciones conductoras (driver alterations) en los tipos de cáncer, mostrando que la mayoría de los tumores sólidos en adultos presentan un pequeño número de eventos conductores (driver events) en un contexto más amplio de mutaciones pasajeras, y que las mismas vías se repiten en muchos tipos de tumores con diferentes frecuencias. Estos análisis de cohortes proporcionan la imagen a nivel poblacional contra la cual se interpreta el perfil de un tumor individual.
History
La caracterización tumoral pasó de la morfología y la inmunohistoquímica a la definición molecular a finales del siglo XX y principios del XXI, a medida que la identificación de oncogenes y genes supresores de tumores individuales dio paso a estudios a escala genómica. El advenimiento de la secuenciación masivamente paralela hizo factible perfilar muchos genes a la vez en muestras de rutina, y los grandes esfuerzos de consorcios catalogaron las alteraciones y vías recurrentes del cáncer humano. Posteriormente, los organismos profesionales emitieron estándares para interpretar e informar las variantes somáticas, consolidando el perfilado molecular como un área definida de la patología diagnóstica.
Key figures
- Bert Vogelstein
- Kenneth Kinzler
- Victor Velculescu
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Seminal works
- vogelstein-2013
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- frampton-2013
Frequently asked questions
- ¿En qué se diferencia la estratificación molecular de la clasificación tumoral tradicional?
- La clasificación tradicional agrupa los tumores principalmente por el tejido de origen y la apariencia microscópica, mientras que la estratificación molecular los agrupa por las alteraciones genéticas y moleculares que presentan, de modo que los tumores que parecen iguales bajo el microscopio pueden caer en diferentes subgrupos moleculares, y los tumores de diferentes órganos pueden compartir uno.
- ¿Cuál es la diferencia entre una mutación conductora (driver) y una mutación pasajera (passenger)?
- Una mutación conductora (driver) confiere una ventaja de crecimiento selectivo y contribuye al desarrollo del cáncer, mientras que una mutación pasajera (passenger) se adquiere en el camino pero no promueve el crecimiento tumoral; distinguir ambas es un objetivo central del perfilado molecular.