Inestabilidad Genética y Genes de Reparación del ADN

La inestabilidad genética es la tendencia aumentada de un genoma a acumular mutaciones y cambios estructurales, y es una característica recurrente del cáncer y de varios trastornos hereditarios. Los genes de reparación del ADN codifican los sistemas que detectan y corrigen el daño del ADN; cuando estos sistemas de mantenimiento (caretaker) fallan, la inestabilidad resultante acelera la adquisición de los cambios en oncogenes y genes supresores de tumores que impulsan la enfermedad.

Definition

La inestabilidad genética es una tasa elevada de alteración genómica que surge principalmente de una reparación defectuosa del ADN o de una respuesta al daño del ADN; los genes de reparación del ADN (genes de mantenimiento) son los genes cuyos productos mantienen la integridad del genoma corrigiendo el daño.

Scope

Este tema abarca las principales vías de reparación del ADN —incluyendo la reparación de errores de emparejamiento, la reparación por escisión de nucleótidos y bases, y la reparación de roturas de doble cadena—, el concepto de genes de mantenimiento (caretaker genes) cuya pérdida produce un fenotipo mutador, y el vínculo entre la inestabilidad genómica y tanto el cáncer como los síndromes hereditarios por deficiencia de reparación. Se presenta como una referencia de patología molecular, no como una guía de pruebas clínicas.

Core questions

• ¿Cuáles son las principales vías que reparan los diferentes tipos de daño del ADN?
• ¿Cómo la pérdida de un gen de reparación del ADN (gen de mantenimiento) produce un fenotipo mutador?
• ¿Cómo acelera la inestabilidad genómica el desarrollo del cáncer?
• ¿Cómo ilustran estos mecanismos los síndromes hereditarios por deficiencia de reparación?

Key concepts

• Reparación de errores de emparejamiento e inestabilidad de microsatélites
• Reparación por escisión de nucleótidos y bases
• Reparación de roturas de doble cadena (recombinación homóloga, unión de extremos no homólogos)
• Genes de mantenimiento (caretaker) versus genes supresores de tumores (gatekeeper)
• Fenotipo mutador
• Señalización de la respuesta al daño del ADN

Key theories

Genes de mantenimiento (caretaker) y el fenotipo mutador

Los genes de mantenimiento del genoma (caretaker) no impulsan la proliferación por sí mismos, sino que la previenen indirectamente; su inactivación eleva la tasa de mutación, de modo que las alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores se acumulan más rápidamente, produciendo un fenotipo mutador que impulsa la evolución tumoral.

La respuesta al daño del ADN como barrera anticancerígena

La respuesta al daño del ADN coordina la detección del daño, la detención del ciclo celular, la reparación y, cuando el daño es excesivo, la apoptosis o la senescencia; esta red se interpreta como una barrera contra la tumorigénesis cuyos componentes se encuentran frecuentemente inhabilitados en el cáncer y cuyo declive contribuye al envejecimiento.

Mechanisms

Las células sufren continuamente daño en el ADN debido a la química endógena y a agentes ambientales, y un conjunto de vías conservadas repara distintos tipos de lesiones: la reparación por escisión de bases y nucleótidos corrige el daño de bases alteradas químicamente o voluminosas, la reparación de errores de emparejamiento corrige los errores de replicación, y la recombinación homóloga y la unión de extremos no homólogos reparan las roturas de doble cadena. La respuesta al daño del ADN detecta las lesiones y detiene el ciclo celular para permitir la reparación o, en su defecto, desencadena la muerte o la senescencia. Cuando los genes que codifican estos sistemas se pierden —como en la deficiencia de reparación de errores de emparejamiento que produce inestabilidad de microsatélites—, el genoma acumula alteraciones a una tasa elevada, un estado mutador que acelera los cambios genéticos subyacentes al cáncer y que también se observa en los trastornos hereditarios por deficiencia de reparación.

Clinical relevance

El estado de la reparación del ADN subyace a los fenotipos moleculares utilizados en la clasificación de tumores, como la inestabilidad de microsatélites, y explica la biología de los síndromes de inestabilidad hereditaria que se encuentran en patología y genética. Esta entrada describe los mecanismos con fines de referencia educativa y no proporciona orientación diagnóstica o de tratamiento para ningún individuo.

History

Trabajos desde la década de 1970 en adelante definieron la química del daño del ADN y las enzimas que lo reparan, siendo los estudios de Lindahl sobre la inestabilidad y el deterioro del ADN algunas de las contribuciones fundamentales. La posterior conceptualización de los genes de mantenimiento del genoma como 'cuidadores' (caretakers) que previenen el cáncer y la elaboración de la respuesta al daño del ADN integraron la biología de la reparación en la comprensión molecular del cáncer y el envejecimiento.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• hoeijmakers-2001
• jackson-bartek-2009
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

¿Qué es la inestabilidad genómica?

Es una tasa aumentada a la que un genoma adquiere mutaciones y cambios estructurales, generalmente porque los sistemas que reparan el daño del ADN o mantienen la integridad cromosómica están deteriorados.

¿Por qué los genes de reparación del ADN se denominan genes de mantenimiento (caretaker)?

Porque no promueven directamente el crecimiento, sino que protegen el genoma del daño; su pérdida no causa cáncer por sí misma, pero acelera las mutaciones en otros genes que sí lo hacen.