Síndrome de Lynch (HNPCC)

El síndrome de Lynch, históricamente denominado cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC), es el síndrome de cáncer colorrectal hereditario más común. Resulta de una alteración en la línea germinal de un gen de reparación de errores de emparejamiento del ADN, lo que hace que los tumores sean incapaces de corregir ciertos errores de replicación y confiere un riesgo elevado de por vida de cáncer colorrectal y de varios otros tipos de cáncer, típicamente sin la poliposis profusa observada en la FAP.

Definition

El síndrome de Lynch es una predisposición al cáncer autosómica dominante causada por variantes patogénicas en la línea germinal en genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN (como MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) o en EPCAM, caracterizado por tumores con inestabilidad de microsatélites y un mayor riesgo de por vida de cáncer colorrectal y otros cánceres sin poliposis difusa.

Scope

Este tema abarca la base molecular del síndrome de Lynch en la reparación de errores de emparejamiento del ADN, el fenotipo tumoral resultante de inestabilidad de microsatélites, el espectro de cánceres asociados y cómo se identifica el síndrome. Es una visión general de referencia y no proporciona programas de vigilancia individualizados ni instrucciones de tratamiento.

Key concepts

• Genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) y EPCAM
• Inestabilidad de microsatélites (MSI)
• Inmunohistoquímica para proteínas de reparación de errores de emparejamiento
• Espectro de cánceres asociados (colorrectal, endometrial, otros)
• Criterios de Ámsterdam y guías revisadas de Bethesda
• Pruebas tumorales universales y pruebas genéticas en cascada

Key theories

Deficiencia de reparación de errores de emparejamiento e inestabilidad de microsatélites

La pérdida de la función de reparación de errores de emparejamiento del ADN deja sin corregir los errores de replicación en secuencias repetitivas, produciendo inestabilidad de microsatélites y un fenotipo hipermutable que impulsa la tumorigénesis colorrectal y extracolónica acelerada.

Mechanisms

Una variante patogénica en la línea germinal inactiva un alelo de un gen de reparación de errores de emparejamiento; la pérdida somática del segundo alelo en una célula tumoral anula la función de reparación, por lo que los errores introducidos durante la replicación del ADN en secuencias repetitivas cortas no se corrigen. Esto produce inestabilidad de microsatélites y una alta carga mutacional que acelera la progresión de tumores colorrectales y otros tumores epiteliales. El fenotipo con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento puede detectarse en tumores mediante pruebas moleculares para la inestabilidad de microsatélites o mediante inmunohistoquímica que muestre la pérdida de la proteína correspondiente, lo que apoya la identificación del síndrome.

Clinical relevance

El síndrome de Lynch se identifica dentro de los programas de cáncer hereditario porque los individuos afectados y sus familiares presentan un riesgo elevado de por vida de cáncer colorrectal, endometrial y otros cánceres, y porque el fenotipo con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento tiene implicaciones para la evaluación tumoral. Esta entrada describe el síndrome como material de referencia y no es una fuente de recomendaciones individualizadas de vigilancia o tratamiento.

Epidemiology

El síndrome de Lynch es el síndrome de cáncer colorrectal hereditario más común y representa una proporción pequeña pero importante de todos los cánceres colorrectales, así como una parte notable de los cánceres de endometrio. Muchos portadores permanecen sin identificar, lo que ha motivado enfoques como las pruebas tumorales universales de cánceres colorrectales y de endometrio para encontrar probandos e impulsar las pruebas en cascada de los familiares.

Evidence & guidelines

La identificación de MSH2 y MLH1 como genes de reparación de errores de emparejamiento subyacentes al síndrome estableció su base molecular, y organismos profesionales como el American College of Gastroenterology y sociedades colaboradoras del Reino Unido publican guías sobre las pruebas y el manejo de los síndromes de cáncer gastrointestinal hereditario, incluido el síndrome de Lynch. Estas describen la evidencia y el consenso en lugar de dirigir la atención de cualquier individuo.

History

Las descripciones clínicas de Henry Lynch sobre la agrupación familiar de cáncer sin poliposis definieron el síndrome que lleva su nombre. A principios de la década de 1990, el descubrimiento de que las variantes en la línea germinal en los genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN, comenzando con MSH2 y MLH1, causaban la afección explicó el fenotipo de inestabilidad de microsatélites de los tumores y transformó el diagnóstico de criterios puramente clínicos hacia pruebas moleculares y genéticas.

Debates

¿Cómo se deben identificar los portadores del síndrome de Lynch?

Los criterios clínicos, como las guías de Ámsterdam y Bethesda, no detectan a algunos portadores, lo que ha impulsado un cambio hacia las pruebas tumorales universales de cánceres colorrectales y de endometrio para detectar la deficiencia de reparación de errores de emparejamiento, un enfoque cuyo alcance e implementación siguen siendo objeto de debate.

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

¿Por qué se denomina al síndrome de Lynch no polipósico?

A diferencia de la poliposis adenomatosa familiar, el síndrome de Lynch no suele producir cientos de pólipos; los cánceres surgen de un pequeño número de adenomas, por lo que el nombre anterior enfatizaba la ausencia de poliposis difusa.

¿Qué es la inestabilidad de microsatélites y por qué es importante en el síndrome de Lynch?

La inestabilidad de microsatélites es la acumulación de errores no corregidos en secuencias repetitivas del ADN que resulta de una reparación de errores de emparejamiento defectuosa; detectarla en un tumor es una pista clave que ayuda a identificar el síndrome de Lynch.