Biomarcadores Predictivos y Dianas Terapéuticas en Cáncer

Un biomarcador predictivo es una característica molecular de un tumor que indica el beneficio probable o la falta de beneficio de una terapia particular, distinguiéndolo de un biomarcador pronóstico, que refleja el resultado independientemente del tratamiento. Muchos biomarcadores predictivos corresponden a dianas terapéuticas —alteraciones impulsoras cuyos productos proteicos pueden ser directamente inhibidos— y su identificación es un propósito central del perfilado molecular tumoral.

Definition

Un biomarcador predictivo es una característica molecular o celular medida en material tumoral que se asocia con la probabilidad de respuesta o resistencia a una terapia específica; una diana terapéutica es la alteración molecular o vía cuya actividad un tratamiento está diseñado para inhibir, y una alteración accionable es aquella vinculada a dicha terapia por evidencia adecuada.

Scope

Esta entrada cubre la definición de biomarcadores predictivos, cómo difieren de los marcadores pronósticos, el concepto de una alteración accionable o dirigible, los tipos de ensayos utilizados para medir dichos biomarcadores y cómo se clasifica la evidencia de su significado clínico. Es una referencia conceptual y metodológica y no recomienda terapias ni pruebas para ningún individuo.

Core questions

• ¿Qué distingue un biomarcador predictivo de un biomarcador pronóstico?
• ¿Qué hace que una alteración impulsora sea una diana terapéutica viable?
• ¿Qué formatos de ensayo se utilizan para medir biomarcadores predictivos y qué rige su validez?
• ¿Cómo se clasifica e informa la fuerza de la evidencia que vincula un biomarcador con una terapia?

Key concepts

• Biomarcador predictivo versus pronóstico
• Alteración accionable
• Diana terapéutica
• Pruebas de biomarcadores complementarios
• Mecanismos de resistencia
• Dependencia de oncogenes
• Niveles de evidencia para la significación clínica
• Validez analítica del ensayo

Mechanisms

Los biomarcadores predictivos funcionan porque un tumor que depende de una proteína o vía alterada particular es selectivamente vulnerable a su inhibición —el principio de la dependencia de oncogenes. Cuando una alteración activadora impulsa el tumor y puede medirse, sirve simultáneamente como diana y como predictor de respuesta, como ocurre con las mutaciones activadoras de EGFR y los inhibidores de EGFR en el cáncer de pulmón. Los biomarcadores se miden mediante métodos adaptados al tipo de alteración, incluyendo secuenciación para mutaciones y fusiones, hibridación in situ para amplificaciones y reordenamientos, e inmunohistoquímica para la expresión de proteínas como el ligando 1 de muerte programada. La significación clínica de cada hallazgo se clasifica luego según evidencia curada en niveles estandarizados, y la resistencia puede surgir cuando los tumores adquieren alteraciones adicionales que evaden o restauran la vía dirigida.

Clinical relevance

Los biomarcadores predictivos son el vínculo entre el perfilado molecular y la oncología de precisión, definiendo los subgrupos en los que se estudian las terapias dirigidas e inmunes. Esta entrada explica los conceptos, ensayos y marcos de evidencia involucrados; caracteriza cómo se genera y clasifica la evidencia predictiva y no es una base para seleccionar terapia o pruebas para ningún individuo.

Epidemiology

La prevalencia de alteraciones dirigibles varía ampliamente según el tipo de cáncer, con algunos definidos predominantemente por uno o unos pocos impulsores accionables y otros por una larga cola de alteraciones raras. Los análisis a escala genómica muestran que las alteraciones oncogénicas en los cánceres convergen en un conjunto limitado de vías de señalización, lo que enmarca la frecuencia con la que se espera que un tumor perfilado albergue una característica potencialmente dirigible.

History

El paradigma de los biomarcadores predictivos tomó forma a medida que alteraciones tumorales específicas se vincularon con la respuesta a terapias emparejadas, comenzando con ejemplos como las mutaciones activadoras de EGFR y los inhibidores de EGFR en el cáncer de pulmón a mediados de la década de 2000. A medida que surgieron más terapias dirigidas e inmunes, las pruebas de biomarcadores —incluidos los ensayos de proteínas como la inmunohistoquímica del ligando 1 de muerte programada— se volvieron integrales para la patología oncológica, y se desarrollaron estándares profesionales para clasificar e informar la significación clínica de las alteraciones detectadas.

Debates

¿Cómo deben medirse los biomarcadores predictivos y establecerse los umbrales?

Diferentes ensayos para el mismo biomarcador pueden dar resultados discordantes, y los puntos de corte para marcadores basados en proteínas como el ligando 1 de muerte programada varían entre ensayos y contextos, lo que hace que la armonización y la selección de umbrales sean un desafío metodológico continuo.

Seminal works

• lynch-2004
• buttner-2017

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un biomarcador predictivo y uno pronóstico?

Un biomarcador predictivo indica si es probable que un tumor se beneficie de una terapia específica, mientras que un biomarcador pronóstico refleja el curso esperado de la enfermedad independientemente del tratamiento; un solo marcador a veces puede contener ambos tipos de información.

¿Qué hace que una alteración sea 'accionable'?

Una alteración se considera accionable cuando existe evidencia adecuada que la vincula a una terapia que se dirige a la proteína o vía afectada, de modo que su detección puede informar la justificación de ese tratamiento; la fuerza de este vínculo se clasifica en niveles de evidencia estandarizados.