Reparación de Desapareamientos y Fidelidad de la Replicación
Incluso una ADN polimerasa de alta precisión ocasionalmente inserta el nucleótido incorrecto o se desliza en secuencias repetitivas. La reparación de desapareamientos es el sistema que corrige estos errores post-replicativos, reconociendo los desapareamientos base-base y los pequeños bucles de inserción o deleción, y escindiendo y resintetizando la hebra recién sintetizada que contiene el error. Contribuye significativamente a la fidelidad general con la que se copia el genoma.
Definition
La reparación de desapareamientos del ADN es la vía post-replicativa que reconoce los desapareamientos base-base y los bucles de inserción/deleción que quedan después de la síntesis de ADN, escinde el segmento de la hebra recién sintetizada que contiene el error y lo resintetiza, corrigiendo así los errores de replicación y aumentando la fidelidad de la replicación.
Scope
Esta entrada aborda cómo la reparación de desapareamientos reconoce los errores de replicación, cómo identifica y elimina la hebra naciente, y cómo aumenta la fidelidad general de la replicación más allá de lo que logran la selectividad de la polimerasa y la corrección de pruebas (proofreading). También señala la relación entre el fallo de la reparación de desapareamientos y un fenotipo mutador, como trasfondo mecanicista.
Core questions
- ¿Qué errores corrige la reparación de desapareamientos que la corrección de pruebas (proofreading) omite?
- ¿Cómo reconoce el sistema un desapareamiento y decide qué hebra escindir?
- ¿Cuánto contribuye la reparación de desapareamientos a la fidelidad general de la replicación?
- ¿Qué ocurre con las tasas de mutación cuando falla la reparación de desapareamientos?
Key concepts
- Fidelidad de la replicación
- Desapareamiento base-base
- Bucles de inserción/deleción
- Discriminación de hebra
- Homólogos de MutS y MutL
- Escisión y resíntesis
- Fenotipo mutador
- Inestabilidad de microsatélites
Mechanisms
La fidelidad de la replicación se logra en capas: selectividad de nucleótidos por la polimerasa, corrección de pruebas (proofreading) por su exonucleasa, y finalmente la reparación de desapareamientos, que corrige los errores que escapan a los dos primeros pasos. El reconocimiento comienza cuando un homólogo de MutS se une a un desapareamiento o a un bucle de inserción/deleción; luego se recluta un homólogo de MutL, se identifica la hebra recién sintetizada como la que debe corregirse, y el segmento que contiene el error es escindido y resintetizado. Kunkel y Erie describen cómo este sistema por etapas reduce sustancialmente la tasa de errores de replicación, y Jiricny enfatiza que la misma maquinaria participa en funciones adicionales más allá de la simple corrección de errores. La discriminación de hebra, que asegura que se repare la hebra nueva en lugar de la hebra molde, es un requisito definitorio de la vía, ya que corregir la hebra incorrecta fijaría el error como una mutación.
Clinical relevance
La pérdida de la reparación de desapareamientos produce un fenotipo mutador e inestabilidad de microsatélites, y los defectos hereditarios en la reparación de desapareamientos se asocian con el síndrome de Lynch y un mayor riesgo de ciertos cánceres; esta entrada presenta esas asociaciones como trasfondo mecanicista y no constituye una base para el diagnóstico o manejo de ningún individuo.
History
La bioquímica de la reparación de desapareamientos se dilucidó primero en bacterias, donde la metilación de la hebra molde proporciona la señal para la discriminación de hebra, y luego se extendió a eucariotas a través de los homólogos de MutS y MutL. El descubrimiento en la década de 1990 de que los genes de reparación de desapareamientos están mutados en el cáncer colorrectal hereditario no polipósico vinculó la vía con la predisposición al cáncer humano y estimuló un estudio mecanicista detallado, reconocido en parte por el Premio Nobel de Química de 2015 otorgado a Paul Modrich por este trabajo.
Key figures
- Paul Modrich
- Thomas Kunkel
- Josef Jiricny
- Dorothy Erie
Related topics
Seminal works
- kunkel-erie-2005
- jiricny-2006
Frequently asked questions
- ¿En qué se diferencia la reparación de desapareamientos de la corrección de pruebas (proofreading)?
- La corrección de pruebas (proofreading) es realizada por la propia exonucleasa de la polimerasa durante la síntesis, eliminando inmediatamente un nucleótido insertado incorrectamente, mientras que la reparación de desapareamientos actúa posteriormente sobre los errores que escaparon a la corrección de pruebas, reconociendo el desapareamiento y escindiendo parte de la hebra nueva.
- ¿Por qué el sistema debe saber qué hebra es la nueva?
- El desapareamiento implica una base correcta (molde) y una base incorrecta (recién insertada); reparar la hebra molde convertiría el error en una mutación permanente, por lo que la discriminación de hebra dirige la escisión a la hebra recién sintetizada.