Síndromes de Cáncer Hereditario

Los síndromes de cáncer hereditario son afecciones heredadas en las que una alteración de la línea germinal —generalmente en un gen supresor de tumores o de reparación del ADN— aumenta sustancialmente el riesgo de una persona de desarrollar uno o más tipos de cáncer a lo largo de su vida, a menudo a edades más tempranas y con patrones característicos en la familia. Aunque representan una minoría de todos los cánceres, fueron fundamentales para comprender cómo funcionan los genes del cáncer y definen grupos para los que se considera la evaluación del riesgo y la vigilancia personalizada.

Definition

Un síndrome de cáncer hereditario es un trastorno causado por una variante patogénica de la línea germinal (heredada) que confiere una predisposición marcadamente aumentada, a menudo autosómica dominante, a cánceres específicos, típicamente con un inicio más temprano y agrupación de cánceres dentro de las familias.

Scope

El tema abarca la base genética de la predisposición hereditaria al cáncer, el modelo de los dos impactos (o "two-hit") que explica los síndromes supresores de tumores, los principales síndromes reconocidos y sus cánceres asociados, y las características que aumentan la sospecha de una causa hereditaria. Es conocimiento de referencia sobre los síndromes y su biología, no un protocolo para pruebas genéticas o intervención de reducción de riesgo en un individuo.

Core questions

• ¿Cómo aumentan las variantes de la línea germinal heredadas el riesgo de cáncer, y por qué la mayoría de estos síndromes se deben a genes supresores de tumores o de reparación del ADN?
• ¿Qué características clínicas y de antecedentes familiares sugieren una causa hereditaria en lugar de esporádica del cáncer?
• ¿Cuáles son los principales síndromes de cáncer hereditario y con qué cánceres se asocian?
• ¿Cómo cambia la identificación de un síndrome la evaluación del riesgo para el individuo y sus familiares?

Key concepts

• Mutación de la línea germinal versus somática
• Genes supresores de tumores
• Hipótesis de los dos impactos (o "two-hit")
• Herencia autosómica dominante con penetrancia variable
• Cáncer de mama y ovario hereditario (BRCA1/BRCA2)
• Síndrome de Lynch y deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (mismatch-repair)
• Poliposis adenomatosa familiar
• Señales de alerta en los antecedentes familiares de cáncer

Key theories

Hipótesis de los dos impactos (o "two-hit") de Knudson

En los síndromes supresores de tumores, un individuo hereda un alelo defectuoso en cada célula, por lo que un solo "impacto" somático adicional es suficiente para inactivar el gen e iniciar el cáncer, lo que explica la enfermedad más temprana y a menudo bilateral o multifocal observada en los casos hereditarios.

Mechanisms

La mayoría de los síndromes de cáncer hereditario se derivan de una variante patogénica de la línea germinal en un gen supresor de tumores o de reparación del ADN. El análisis de Knudson sobre el retinoblastoma estableció el modelo de los dos impactos (o "two-hit"): un primer impacto heredado presente en todas las células significa que solo se necesita un evento somático adicional para perder la función del gen, lo que explica el inicio más temprano y los tumores multifocales o bilaterales típicos de la enfermedad hereditaria. En el cáncer de mama y ovario hereditario, las variantes de la línea germinal BRCA1 o BRCA2 afectan la reparación del ADN por recombinación homóloga y aumentan sustancialmente el riesgo de cáncer de mama y ovario; en el síndrome de Lynch, la reparación defectuosa de errores de emparejamiento del ADN (DNA mismatch repair) impulsa la inestabilidad de microsatélites y predispone especialmente al cáncer colorrectal y de endometrio. El tema común es que un defecto heredado en el mantenimiento del genoma disminuye el umbral para la transformación maligna.

Clinical relevance

Reconocer las características que sugieren un síndrome hereditario —edad temprana al diagnóstico, múltiples cánceres primarios, combinaciones características de cáncer y antecedentes familiares sólidos— enmarca cuándo la evaluación genética puede ser relevante y explica por qué los familiares pueden compartir el riesgo. Esta entrada describe los síndromes y su biología como conocimiento de referencia y no proporciona recomendaciones individualizadas sobre pruebas genéticas, programas de vigilancia o procedimientos de reducción de riesgo, los cuales se determinan según las guías actuales y la evaluación de un especialista.

Epidemiology

Los síndromes hereditarios representan una minoría de los cánceres en general —del orden de un pequeño porcentaje para la mayoría de los cánceres comunes—, pero confieren riesgos relativos altos dentro de las familias afectadas. Las variantes heredadas de BRCA1 y BRCA2 elevan marcadamente el riesgo de cáncer de mama y ovario a lo largo de la vida, y el síndrome de Lynch se encuentra entre las predisposiciones hereditarias más comunes al cáncer colorrectal y de endometrio, con riesgos que dependen del gen y la variante específicos.

History

La genética del cáncer hereditario se inició con el estudio estadístico de Knudson de 1971 sobre el retinoblastoma, que infirió el modelo de los dos impactos (o "two-hit") confirmado posteriormente a nivel molecular. Estudios basados en familias, notablemente la vinculación de Mary-Claire King del cáncer de mama de inicio temprano a un locus en el cromosoma 17, llevaron a la clonación de BRCA1 en 1994, mientras que el largo estudio de Henry Lynch sobre familias propensas al cáncer definió el síndrome que lleva su nombre y se asoció con la deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (mismatch-repair). Juntos, estos establecieron el marco moderno de la predisposición hereditaria al cáncer.

Key figures

• Alfred Knudson
• Mary-Claire King
• Henry Lynch
• Albert de la Chapelle

Seminal works

• knudson-1971
• miki-1994
• lynch-2003

Frequently asked questions

¿Significa heredar una variante de predisposición al cáncer que una persona desarrollará cáncer definitivamente?

No. Estas variantes aumentan el riesgo, a menudo sustancialmente, pero la penetrancia es incompleta y variable; el gen específico, la variante y otros factores influyen en si el cáncer se desarrolla y cuándo, por lo que una variante heredada denota una susceptibilidad elevada más que una certeza.

¿Qué características sugieren que un cáncer podría ser hereditario?

El diagnóstico a una edad inusualmente temprana, múltiples cánceres primarios en una persona, combinaciones características de cánceres y varios parientes cercanos afectados a lo largo de las generaciones son indicios reconocidos que impulsan la consideración de un síndrome hereditario.