Oncogenes y Genes Supresores de Tumores

Los oncogenes y los genes supresores de tumores son las dos clases complementarias de genes cuya desregulación impulsa el cáncer. Los oncogenes son versiones alteradas e hiperactivas de protooncogenes normales que promueven el crecimiento y la supervivencia celular, mientras que los genes supresores de tumores normalmente restringen la proliferación o desencadenan la muerte celular y contribuyen al cáncer cuando se pierden o inactivan. En conjunto, capturan la lógica genética central de la transformación maligna.

Definition

Un oncogén es un gen cuyo producto, cuando se activa o sobreexpresa de forma anormal, promueve el cáncer; un gen supresor de tumores es un gen cuyo producto normal restringe el desarrollo tumoral y cuya pérdida o inactivación promueve el cáncer.

Scope

Este tema abarca las definiciones y el contraste entre oncogenes y supresores de tumores, la naturaleza de sus alteraciones de ganancia de función dominante versus pérdida de función recesiva, el modelo de dos golpes para la inactivación de supresores de tumores, y ejemplos representativos como los oncogenes de la familia RAS y las quinasas, y los supresores de tumores TP53 y RB1. Se tratan estos genes como conceptos de patología molecular, no como base para decisiones de pruebas individuales.

Core questions

• ¿Cómo un protooncogén normal se convierte en un oncogén que impulsa el cáncer?
• ¿Por qué las alteraciones de los oncogenes son típicamente dominantes mientras que las pérdidas de los supresores de tumores son típicamente recesivas a nivel celular?
• ¿Qué explica la hipótesis de los dos golpes sobre la inactivación de los supresores de tumores?
• ¿Cómo se relacionan estas clases de genes con las características distintivas del cáncer?

Key concepts

• Activación de protooncogenes
• Ganancia de función versus pérdida de función
• Oncogén dominante, supresor tumoral recesivo
• Hipótesis de los dos golpes y pérdida de heterocigosidad
• Genes guardianes (gatekeeper) y genes cuidadores (caretaker)
• Quinasas de transducción de señales como dianas de oncogenes

Key theories

Hipótesis de los dos golpes

El análisis de Knudson sobre el retinoblastoma propuso que se requieren dos eventos mutacionales para inactivar ambos alelos de un gen supresor de tumores; un primer golpe heredado explica la enfermedad bilateral y más temprana observada en casos familiares, y este modelo se convirtió en la base del concepto de genes supresores de tumores recesivos.

Convergencia funcional de genes impulsores

Las alteraciones que impulsan el cáncer en oncogenes y supresores de tumores se interpretan como conferidoras de una ventaja de crecimiento selectiva al permitir las características funcionales centrales del cáncer; la secuenciación distingue estos impulsores de las mutaciones pasajeras incidentales.

Mechanisms

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por mutación puntual, amplificación génica, translocación cromosómica o eventos de inserción que aumentan o activan constitutivamente el producto génico; debido a que un solo alelo alterado es suficiente para impulsar la proliferación, tales cambios actúan de forma dominante en la célula. Muchos productos de oncogenes son componentes de vías de señalización de crecimiento, incluyendo quinasas de proteínas que transmiten señales proliferativas. Los genes supresores de tumores, por el contrario, normalmente frenan el ciclo celular o promueven la apoptosis, y típicamente ambas copias deben ser inactivadas — por mutación, deleción o silenciamiento epigenético — para que su función restrictiva se pierda, como se formaliza en el modelo de dos golpes. El efecto neto de la acumulación de activación de oncogenes y la pérdida de supresores de tumores es la adquisición de las capacidades funcionales que definen el cáncer.

Clinical relevance

Los oncogenes y los supresores de tumores sustentan la clasificación molecular de muchos tumores y la base racional para los agentes dirigidos molecularmente y los biomarcadores predictivos en patología oncológica. Esta entrada explica la biología subyacente con fines de referencia y educación; no dirige pruebas ni tratamientos para ningún individuo.

History

La identificación de protooncogenes celulares a partir de oncogenes retrovirales en las décadas de 1970 y 1980 y el trabajo estadístico de Knudson de 1971 sobre el retinoblastoma establecieron las dos clases de genes complementarias. El trabajo molecular y genómico posterior mapeó las vías que controlan y, a través de la secuenciación a gran escala, los ubicó dentro de un panorama de alteraciones conductoras y pasajeras en los cánceres.

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un oncogén y un protooncogén?

Un protooncogén es un gen celular normal que promueve el crecimiento regulado; se convierte en un oncogén cuando una mutación u otra alteración lo hace anormal o constitutivamente activo en el impulso de la proliferación.

¿Por qué generalmente es necesario que se pierdan ambas copias de un gen supresor de tumores?

Los supresores de tumores normalmente restringen el cáncer, por lo que una sola copia funcional a menudo es suficiente para mantener esa función; la hipótesis de los dos golpes sostiene que ambos alelos deben ser inactivados antes de que se pierda la función restrictiva.