Bases Moleculares del Cáncer

Las bases moleculares del cáncer son el conjunto de alteraciones genéticas y epigenéticas que impulsan el comportamiento neoplásico. El cáncer surge de cambios en dos clases principales de genes — oncogenes, cuya activación promueve el crecimiento, y genes supresores de tumores, cuya pérdida elimina las restricciones de crecimiento — junto con alteraciones en genes que mantienen la integridad del genoma. Estos cambios desregulan un número finito de vías de señalización que rigen la proliferación, supervivencia y diferenciación celular.

Definition

Las bases moleculares del cáncer comprenden las alteraciones genéticas y epigenéticas heredables — principalmente la activación de oncogenes, la inactivación de genes supresores de tumores y la alteración de genes de mantenimiento del genoma — que desregulan las vías de señalización que controlan el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación celular.

Scope

Este tema abarca los protooncogenes y su activación en oncogenes, los genes supresores de tumores y las condiciones de su inactivación, los genes de mantenimiento del genoma (caretaker), y las vías de señalización centrales a través de las cuales actúan estas alteraciones. También aborda los paisajes genómicos del cáncer y la distinción entre mutaciones conductoras (driver) y mutaciones pasajeras (passenger). Es un tema mecanicista, de referencia y educativo, y no proporciona orientación sobre tratamientos.

Core questions

• ¿Cómo se convierten los protooncogenes en oncogenes promotores del cáncer?
• ¿Por qué la pérdida de la función supresora de tumores generalmente requiere la inactivación de ambos alelos?
• ¿Cómo contribuyen al cáncer los genes caretaker (de mantenimiento del genoma) cuando son defectuosos?
• ¿Cómo convergen diversas mutaciones en un conjunto limitado de vías de señalización?

Key concepts

• Protooncogenes y oncogenes
• Genes supresores de tumores y el modelo de los dos golpes
• Genes caretaker y gatekeeper
• Mutaciones conductoras (driver) versus mutaciones pasajeras (passenger)
• Vías de señalización (crecimiento, supervivencia, control del ciclo celular)
• Alteraciones epigenéticas
• Inestabilidad genómica
• Paisajes genómicos del cáncer

Key theories

Paradigma de oncogenes y supresores de tumores

Las alteraciones que impulsan el cáncer se dividen en dos clases complementarias: cambios de ganancia de función que activan oncogenes (actuando de forma dominante) y cambios de pérdida de función que inactivan genes supresores de tumores (generalmente requiriendo la pérdida de ambos alelos), convergiendo ambos en la desregulación del control del crecimiento.

Mutaciones conductoras (driver) versus mutaciones pasajeras (passenger)

Los estudios de cáncer a nivel de todo el genoma distinguen un número relativamente pequeño de mutaciones conductoras (driver) que confieren una ventaja de crecimiento selectiva de las muchas mutaciones pasajeras (passenger) que se acumulan sin impulsar la tumorigénesis, refinando la visión de qué alteraciones causan el cáncer.

Mechanisms

Las alteraciones que impulsan el cáncer actúan a través de un número reducido de mecanismos. Los protooncogenes se convierten en oncogenes por mutación puntual, amplificación o translocación, produciendo señales de ganancia de función que sostienen la proliferación; dado que un solo alelo activado es suficiente, los oncogenes actúan de forma dominante. Los genes supresores de tumores restringen el crecimiento o promueven la muerte, y su inactivación generalmente requiere la pérdida de ambos alelos (el modelo de los dos golpes), eliminando puntos de control clave. Los genes caretaker (de mantenimiento) mantienen la integridad del genoma, y su pérdida eleva la tasa de mutación, acelerando la adquisición de más mutaciones conductoras (drivers). La secuenciación a nivel de todo el genoma muestra que las numerosas mutaciones en un tumor incluyen un conjunto limitado de mutaciones conductoras (drivers) que convergen en un número finito de vías de señalización que controlan la proliferación, supervivencia y diferenciación, junto con alteraciones epigenéticas que de manera similar desregulan la expresión génica.

Clinical relevance

La caracterización molecular de oncogenes, supresores de tumores y alteraciones de vías de señalización sustenta el diagnóstico molecular, la clasificación y la base conceptual para enfoques guiados por biomarcadores y terapias dirigidas. Como tema de referencia, explica la lógica genética del cáncer; describe mecanismos y no es una base para pruebas individuales o decisiones terapéuticas, las cuales dependen de flujos de trabajo clínicos validados.

Epidemiology

El número y la identidad de las alteraciones conductoras (driver) varían sustancialmente entre los tipos de tumores, desde cánceres con pocas mutaciones conductoras hasta genomas altamente mutados. Esta diversidad molecular, revelada por estudios genómicos a gran escala, es paralela a la heterogeneidad clínica e histológica del cáncer.

History

El descubrimiento de los protooncogenes celulares y, en paralelo, el reconocimiento de los genes supresores de tumores a través del análisis de los dos golpes de Knudson, establecieron la base genética del cáncer en las décadas de 1970 y 1980. La síntesis de genes del cáncer y sus vías por Vogelstein y Kinzler, y posteriormente los estudios de paisajes genómicos del cáncer (cancer-genome-landscape) posibilitados por la secuenciación de alto rendimiento, distinguieron las mutaciones conductoras (drivers) de las pasajeras (passengers) y mostraron que diversas mutaciones convergen en un conjunto limitado de vías reguladoras.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un oncogén y un gen supresor de tumores?

Un oncogén es un gen activado, de ganancia de función, cuyo producto promueve el crecimiento canceroso; un solo alelo alterado suele ser suficiente (dominante). Un gen supresor de tumores normalmente restringe el crecimiento, y el cáncer surge cuando su función se pierde, requiriendo típicamente la inactivación de ambos alelos.

¿Qué son las mutaciones conductoras (driver) y pasajeras (passenger)?

Las mutaciones conductoras (driver) confieren una ventaja de crecimiento selectiva y contribuyen causalmente al cáncer, mientras que las mutaciones pasajeras (passenger) son alteraciones incidentales que se acumulan en un tumor sin impulsar su desarrollo. Distinguirlas es un objetivo central del análisis del genoma del cáncer.