Variación del Número de Copias

La variación del número de copias (VNC) es una forma de variación estructural en la que segmentos de ADN están presentes en un número diferente de copias entre individuos —típicamente a través de deleciones que reducen las copias o duplicaciones que las aumentan. Las VNC abarcan desde kilobases hasta megabases, representan una porción sustancial de la diversidad genética humana y pueden influir en el fenotipo al cambiar la dosificación de los genes que abarcan.

Definition

La variación del número de copias es una variante estructural en la que un segmento de ADN, convencionalmente de un kilobase o más, está presente en un número variable de copias en relación con un genoma de referencia, surgiendo principalmente a través de deleciones (pérdida de copias) y duplicaciones (ganancia de copias).

Scope

Este tema abarca las ganancias y pérdidas de copias de ADN como una clase distinta de variación estructural, definida por la dosificación: cómo surgen las VNC, cómo sus efectos de dosificación se relacionan con el fenotipo y cómo se detectan e interpretan. Complementa el tema hermano más amplio sobre la variación estructural cromosómica, que también incluye reordenamientos equilibrados. Este es material de referencia sobre el concepto, no una guía de manejo clínico.

Key concepts

• Ganancia de copias (duplicación) y pérdida de copias (deleción)
• Dosificación génica
• Sensibilidad a la dosificación, haploinsuficiencia y triplosensibilidad
• Recombinación homóloga no alélica
• VNC recurrentes versus no recurrentes
• Polimorfismo benigno del número de copias
• Detección por micromatriz cromosómico
• Penetrancia incompleta y expresividad variable

Mechanisms

Los cambios en el número de copias surgen principalmente a través de mecanismos basados en la recombinación y la replicación: la recombinación homóloga no alélica entre duplicaciones segmentarias flanqueantes produce VNC recurrentes con puntos de ruptura consistentes, mientras que los errores de replicación y la unión de extremos (end-joining) producen VNC no recurrentes de tamaño variable (Hastings et al., 2009). Una VNC afecta el fenotipo principalmente al alterar la dosificación génica —eliminando un gen sensible a la dosificación (haploinsuficiente) o aumentando las copias de uno triplosensible— y también puede interrumpir o fusionar genes en sus puntos de ruptura. Muchas VNC son polimorfismos comunes y benignos, y estudios a nivel genómico han demostrado que cubren una fracción significativa del genoma y contribuyen a la variación en la expresión génica (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006).

Clinical relevance

Las VNC son una causa reconocida de afecciones del desarrollo y neuropsiquiátricas, y de trastornos genómicos recurrentes, y el micromatriz cromosómico es una prueba de primera línea común en su evaluación. La interpretación de una VNC requiere distinguir los polimorfismos benignos de los cambios de dosificación que afectan a genes sensibles a la dosificación, y algunas VNC patogénicas muestran penetrancia incompleta y expresividad variable. Este tema describe cómo surgen y se evalúan las VNC y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Epidemiology

Las variantes del número de copias son una forma común de variación genética humana, que en conjunto abarcan una proporción sustancial del genoma; grandes estudios han encontrado que la mayoría de las VNC comunes son benignas y que representan una parte medible de las diferencias hereditarias en la expresión génica (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).

Debates

¿Por qué algunas VNC patogénicas muestran resultados variables?

Ciertas VNC asociadas a enfermedades muestran penetrancia incompleta y expresividad variable, con portadores que van desde no afectados hasta gravemente afectados; esto se atribuye a variantes modificadoras, segundos eventos (second hits) y factores ambientales, lo que complica la predicción del resultado solo a partir de la VNC.

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

¿Cómo se relaciona la variación del número de copias con la variación estructural?

La variación del número de copias es un subconjunto de la variación estructural, específicamente los cambios desequilibrados —deleciones y duplicaciones— que alteran el número de copias de un segmento de ADN, a diferencia de los reordenamientos equilibrados como las inversiones y las translocaciones.

¿Son todas las variantes del número de copias perjudiciales?

No. Muchas VNC son polimorfismos comunes y benignos sin efecto aparente. La significación clínica depende del tamaño y la ubicación del cambio y de si altera la dosificación de genes que son sensibles al número de copias.