Deleción y Duplicación

Las deleciones y duplicaciones son reordenamientos estructurales que modifican el número de copias de un segmento cromosómico: una deleción elimina un fragmento de ADN, de modo que está presente en un número de copias inferior al normal, mientras que una duplicación añade una copia adicional. Dado que alteran la cantidad de material genético, se consideran formas de reordenamiento desequilibrado, y sus efectos dependen en gran medida de los genes que se encuentran dentro de la región afectada y de la sensibilidad de esos genes a la dosis.

Definition

Una deleción es la pérdida de un segmento cromosómico, lo que deja esa región con un número de copias reducido; una duplicación es la ganancia de una copia adicional de un segmento cromosómico. Ambas son cambios en el número de copias y, por definición, desequilibradas porque alteran la cantidad total de material genético.

Scope

Este tema aborda qué son las deleciones y duplicaciones, los mecanismos moleculares que las generan, el espectro de tamaños, desde segmentos microscópicamente visibles hasta variantes de número de copias submicroscópicas, y la lógica de la dosis que las vincula al fenotipo. Se tratan como un tema metodológico y conceptual dentro de la citogenética y los reordenamientos estructurales, no como una guía clínica sobre ningún síndrome específico.

Core questions

• ¿Qué región cromosómica se pierde o se gana, y qué tamaño tiene?
• ¿Qué mecanismo produjo el cambio en el número de copias?
• ¿Los genes afectados muestran sensibilidad a la dosis?
• ¿El cambio es microscópicamente visible o submicroscópico?

Key concepts

• Variante de número de copias (CNV)
• Haploinsuficiencia
• Triplosensibilidad
• Microdeleción y microduplicación
• Recombinación homóloga no alélica
• Repeticiones de baja copia (duplicaciones segmentarias)
• Reordenamiento recurrente versus no recurrente

Mechanisms

Muchas deleciones y duplicaciones recurrentes surgen por recombinación homóloga no alélica entre repeticiones de baja copia flanqueantes (duplicaciones segmentarias), que se desalinean durante la recombinación de modo que el segmento intermedio se pierde o se gana; los eventos no recurrentes, con mayor frecuencia, surgen de la unión de extremos no homólogos o de mecanismos basados en la replicación, como revisaron Hastings y sus colegas. El efecto fenotípico se deriva de la dosis génica: la pérdida de una copia puede causar haploinsuficiencia cuando una copia funcional no es suficiente, mientras que la ganancia de una copia puede causar problemas a través de la triplosensibilidad. Davoli y sus colegas demostraron que la densidad acumulada de genes sensibles a la dosis dentro de una región ayuda a explicar qué ganancias y pérdidas segmentarias se seleccionan recurrentemente en los genomas del cáncer.

Clinical relevance

Las deleciones y duplicaciones son una clase importante de hallazgos en la evaluación de la discapacidad del desarrollo, las anomalías congénitas y los tumores, y su detección es fundamental para el diagnóstico genético. El micromatriz cromosómico se posiciona como una prueba de primera línea para individuos con discapacidades del desarrollo o anomalías congénitas inexplicables, precisamente porque resuelve ganancias y pérdidas submicroscópicas. Esta entrada describe cómo se conceptualizan y detectan estos cambios y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Epidemiology

La variación del número de copias es una característica omnipresente del genoma humano, y los estudios que utilizan métodos de micromatrices y secuenciación, como resumieron Alkan y sus colegas, encuentran que las ganancias y pérdidas de segmentos submicroscópicos son comunes entre los individuos; solo un subconjunto se superpone con regiones sensibles a la dosis y contribuye a la enfermedad. Las frecuencias reportadas dependen en gran medida de la resolución de la plataforma de detección.

Evidence & guidelines

La declaración de consenso de Miller y sus colegas (2010) recomienda el micromatriz cromosómico como una prueba clínica de primera línea para la discapacidad del desarrollo o las anomalías congénitas inexplicables, con el argumento de que detecta deleciones y duplicaciones clínicamente relevantes por debajo de la resolución del cariotipado convencional.

History

Las deleciones y duplicaciones visibles se reconocieron una vez que el bandeo cromosómico permitió emparejar segmentos entre homólogos, pero la escala del fenómeno se transformó con los métodos basados en micromatrices en la década de 2000, que revelaron que la variación del número de copias está muy extendida en el genoma. Alkan y sus colegas revisaron cómo las tecnologías sucesivas ampliaron el rango de tamaño detectable, desde cambios microscópicos a escala de megabases hasta pequeñas variantes submicroscópicas.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• Stephen J. Elledge

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• davoli-2013

Frequently asked questions

¿Por qué las deleciones y duplicaciones se consideran reordenamientos desequilibrados?

Porque cambian la cantidad total de material genético —una deleción elimina un segmento y una duplicación añade una copia extra—, alteran la dosis génica, que es la característica definitoria de un reordenamiento desequilibrado.

¿Por qué una deleción o duplicación del mismo tamaño tiene efectos diferentes en distintas regiones?

El efecto depende de los genes en el segmento afectado y de su sensibilidad a la dosis; las regiones ricas en genes haploinsuficientes o triplosensibles producen fenotipos, mientras que las regiones pobres en genes o tolerantes a la dosis pueden tener poco o ningún efecto.