Genómica Estructural y Variación Estructural
La variación estructural es la clase de diferencias genéticas en las que segmentos de ADN —típicamente más grandes que un solo cambio de base— se eliminan, duplican, insertan, invierten o translocan, alterando el número de copias, la orientación o la posición de tramos del genoma. Junto con las aberraciones cromosómicas de las que surgió el campo, las variantes estructurales representan una gran parte de los pares de bases que difieren entre dos genomas humanos cualesquiera y contribuyen sustancialmente tanto a la variación normal como a la enfermedad.
Definition
La variación estructural comprende alteraciones genómicas que afectan segmentos de ADN —convencionalmente aquellos de aproximadamente un kilobase o más, aunque la detección ahora se extiende a tamaños menores— incluyendo deleciones, duplicaciones, variantes de número de copias, inserciones, inversiones y translocaciones, consideradas como un complemento a la variación de un solo nucleótido y los indels cortos.
Scope
Esta área orienta al lector sobre cómo el genoma varía a escala de segmentos en lugar de nucleótidos individuales. Agrupa los elementos esenciales operativos para detectar y clasificar las variantes de número de copias, el catálogo de tipos de variantes estructurales y los mecanismos mutacionales que las crean, la arquitectura de repetición (duplicaciones segmentarias) que predispone a regiones genómicas específicas a reordenamientos recurrentes, los elementos móviles que remodelan activamente el genoma y la organización de la variación a nivel poblacional en haplotipos. Es una orientación de referencia, no una guía clínica.
Sub-topics
Core questions
- ¿Qué tipos de variantes estructurales existen y mediante qué mecanismos surgen?
- ¿Cómo se detecta, dimensiona y clasifica la variación estructural y de número de copias a partir de datos genómicos?
- ¿Qué características de la arquitectura del genoma predisponen a regiones particulares a reordenamientos recurrentes?
- ¿Cómo se distribuye la variación estructural entre las poblaciones y cómo se relaciona con la estructura de los haplotipos?
Key concepts
- Variante estructural (SV)
- Variante de número de copias (CNV)
- Reordenamiento equilibrado vs. desequilibrado
- Variantes recurrentes vs. no recurrentes
- Duplicación segmentaria y arquitectura genómica
- Inserción de elementos móviles
- Haplotipo y desequilibrio de ligamiento
Mechanisms
Las variantes estructurales surgen a través de varias vías amplias. Los mecanismos basados en la recombinación —principalmente la recombinación homóloga no alélica entre copias repetidas altamente similares, como las duplicaciones segmentarias— producen deleciones y duplicaciones recurrentes con puntos de ruptura compartidos. Los mecanismos basados en la replicación, incluyendo el estancamiento de la horquilla y el cambio de plantilla (fork stalling and template switching) y la replicación inducida por rotura mediada por microhomología (microhomology-mediated break-induced replication), generan reordenamientos no recurrentes y a menudo complejos. La unión de extremos no homólogos (non-homologous end joining) repara las roturas de doble cadena de maneras que pueden eliminar o insertar secuencias, y la retrotransposición copia elementos móviles en nuevos sitios. Estos procesos cambian el número de copias, la orientación de la secuencia o la ubicación genómica, y sus huellas se leen a partir de datos de secuenciación y de arrays para detectar y clasificar las variantes.
Clinical relevance
La variación estructural subyace a una fracción significativa de las enfermedades genéticas, desde los síndromes de microdeleción y microduplicación recurrentes mediados por la arquitectura genómica hasta los reordenamientos somáticos en el cáncer. Comprender cómo se detectan y clasifican estas variantes es fundamental para interpretar los hallazgos genómicos en las ciencias de la salud. Esta área describe cómo se conceptualiza y mide la variación estructural y no es una base para decisiones individuales de diagnóstico o tratamiento.
Epidemiology
Grandes proyectos de referencia han demostrado que las variantes estructurales, aunque mucho menos numerosas que las variantes de un solo nucleótido, afectan a un mayor número total de pares de bases de diferencia entre genomas. El mapa de variación estructural del Proyecto 1000 Genomas catalogó decenas de miles de variantes estructurales en miles de individuos de múltiples poblaciones, estableciendo frecuencias de referencia y la abundancia relativa de deleciones, duplicaciones e inserciones de elementos móviles en las ascendencias humanas.
History
El estudio del cambio genómico a gran escala comenzó con la citogenética y el reconocimiento de las aberraciones cromosómicas visibles. Las tecnologías basadas en arrays y la secuenciación en la década de 2000 revelaron que la variación estructural y de número de copias submicroscópica es omnipresente incluso entre individuos sanos, redefiniendo la variación estructural como un componente rutinario del genoma en lugar de un evento patológico raro. Los catálogos de referencia de los esfuerzos de HapMap y 1000 Genomas y de estudios enfocados en la variación estructural situaron esta variación en un contexto poblacional.
Debates
- ¿Qué tan completamente puede la secuenciación de lectura corta capturar la variación estructural?
- Los datos de lectura corta detectan bien las deleciones y muchos cambios en el número de copias, pero sistemáticamente omiten inserciones, inversiones y variantes incrustadas en regiones repetitivas o duplicadas; el campo continúa debatiendo cuánto del panorama de variantes estructurales permanece oculto hasta que los métodos de lectura larga y basados en ensamblaje se apliquen universalmente.
Key figures
- Stephen W. Scherer
- Evan E. Eichler
- James R. Lupski
- Charles Lee
- Matthew Hurles
Related topics
- Variantes del número de copias: Detección y clasificación
- Variantes Estructurales: Tipos y Mecanismos
- Duplicaciones Segmentarias y Regiones de Trastornos Genómicos
- Elementos móviles y elementos transponibles
- Bloques de Haplotipos y Organización Estructural a Nivel Poblacional
- Variaciones Estructurales Cromosómicas
- Variación del Número de Copias
Seminal works
- feuk-2006
- alkan-2011
- sudmant-2015
- 1000genomes-2015
Frequently asked questions
- ¿En qué se diferencia la variación estructural de una variante de un solo nucleótido?
- Una variante de un solo nucleótido cambia una base, mientras que la variación estructural altera un segmento completo de ADN —eliminándolo, duplicándolo, insertándolo, invirtiéndolo o reubicándolo— por lo que afecta muchas bases a la vez y se detecta mediante diferentes métodos.
- ¿La variación estructural es siempre dañina?
- No. La mayoría de las variantes estructurales son polimorfismos comunes portados por personas sanas; solo un subconjunto, a menudo involucrando genes sensibles a la dosis o regiones genómicas específicas, se asocia con enfermedades.