Variantes del número de copias y variantes estructurales

Las variantes del número de copias y las variantes estructurales son cambios a gran escala en el genoma —deleciones, duplicaciones, inserciones, inversiones y translocaciones— que alteran el número de copias de un segmento de ADN o su disposición, en lugar de una sola base. Dado que pueden abarcar genes completos o regiones reguladoras, requieren métodos de detección e interpretación distintos de los utilizados para las mutaciones puntuales.

Definition

Una variante del número de copias es una ganancia o pérdida de un segmento de ADN que cambia su número de copias en relación con una referencia; las variantes estructurales son la clase más amplia de grandes reordenamientos genómicos —incluyendo deleciones, duplicaciones, inserciones, inversiones y translocaciones— que alteran el contenido o la organización del genoma.

Scope

Esta entrada abarca las principales clases de cambios estructurales, cómo se detectan y describen, la cuestión interpretativa especial de la sensibilidad a la dosis, y por qué estas variantes se manejan de manera diferente a las variantes de secuencia pequeñas. Es un tema de referencia metodológica, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué tipos de cambios estructurales ocurren en el genoma y cómo se clasifican?
• ¿Cómo se detectan y describen las variantes del número de copias y las variantes estructurales?
• ¿Por qué la sensibilidad a la dosis es fundamental para interpretar los cambios en el número de copias?
• ¿En qué se diferencia la interpretación de las variantes grandes de la de las variantes de un solo nucleótido?

Key concepts

• Variante del número de copias (deleción / duplicación)
• Variante estructural (inversión, translocación, inserción)
• Sensibilidad a la dosis (haploinsuficiencia / triplosensibilidad)
• Punto de ruptura y contenido génico
• Detección basada en microarrays y secuenciación
• Polimorfismo benigno del número de copias

Mechanisms

Las variantes estructurales surgen a través de mecanismos como la recombinación homóloga no alélica y errores de replicación que delecionan, duplican, invierten o reubican segmentos de ADN. Se detectan mediante enfoques que incluyen microarrays cromosómicos y secuenciación de lectura corta y larga, cada uno con una resolución y precisión de puntos de ruptura características (Alkan et al., 2011). La interpretación depende de qué genes o elementos reguladores abarca una variante y de la sensibilidad a la dosis —si la pérdida de una copia (haploinsuficiencia) o la ganancia de una (triplosensibilidad) de los genes afectados es deletérea. Los primeros estudios genómicos mostraron que la variación del número de copias es común e incluye mucho polimorfismo benigno (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006), por lo que distinguir el cambio patogénico del benigno requiere datos de referencia poblacionales como los de grandes consorcios de secuenciación (1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Clinical relevance

Las variantes del número de copias y estructurales representan una parte sustancial de las enfermedades genómicas y son reportadas por laboratorios citogenómicos y de secuenciación, por lo que comprender sus clases y la lógica de la dosis es parte de la evaluación de dichos informes. Esta entrada describe conceptos de detección e interpretación y no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento individual.

Epidemiology

La variación del número de copias es una característica normal y abundante de los genomas humanos, con muchas variantes que representan polimorfismo benigno; este trasfondo fue establecido por los primeros estudios a nivel genómico y refinado por grandes proyectos poblacionales (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015). La fracción patogénica es una minoría que debe ser separada de esta variación común.

History

Las grandes anomalías cromosómicas fueron visibles mediante cariotipado durante décadas, pero la variación submicroscópica del número de copias solo fue reconocida como generalizada a mediados de la década de 2000 a través de estudios basados en microarrays (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006). La secuenciación permitió posteriormente la resolución a nivel de pares de bases de los puntos de ruptura y el descubrimiento y genotipado sistemático de variantes estructurales (Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Debates

¿Cómo debe juzgarse la significación clínica de una variante del número de copias?

Dado que la variación del número de copias incluye un abundante polimorfismo benigno, juzgar una variante como patogénica depende del contenido génico, la sensibilidad a la dosis, el tamaño y la frecuencia poblacional, más que de su sola presencia, y los casos límite siguen siendo difíciles de interpretar.

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

¿En qué se diferencian las variantes del número de copias de las mutaciones puntuales?

Las variantes del número de copias cambian el número de copias de un segmento completo de ADN, que puede abarcar genes enteros, mientras que las mutaciones puntuales alteran una sola base; por lo tanto, sus métodos de detección e interpretación difieren.

¿Son todas las variantes del número de copias perjudiciales?

No. La variación del número de copias es común en genomas sanos y gran parte de ella es polimorfismo benigno; solo una minoría es patogénica, y la distinción entre ambas se basa en el contenido génico, la sensibilidad a la dosis y la frecuencia poblacional.