Mutaciones puntuales y variantes de sentido erróneo

Una mutación puntual es un cambio que afecta a un solo nucleótido, con mayor frecuencia la sustitución de una base por otra. Cuando dicha sustitución se produce en una región codificante de proteínas, puede dejar el aminoácido sin cambios (sinónimo), cambiarlo (sentido erróneo) o crear un codón de parada (sin sentido); la variante de sentido erróneo, que intercambia un aminoácido por otro, se encuentra entre las clases de cambios relacionados con enfermedades más comunes y más difíciles de interpretar.

Definition

Una mutación puntual es un cambio de un solo nucleótido en la secuencia de ADN; una variante de sentido erróneo es una mutación puntual en una región codificante que cambia un codón a un codón que especifica un aminoácido diferente, alterando el producto proteico.

Scope

Este tema cubre las sustituciones de una sola base en la secuencia codificante y cómo se clasifican sus consecuencias a nivel de proteína: resultados sinónimos, de sentido erróneo y sin sentido, con énfasis en la variante de sentido erróneo. Aborda cómo se predice el impacto funcional de los cambios de sentido erróneo y cómo se clasifican las variantes por su significado clínico, tratándolos como conceptos de referencia en lugar de consejos de manejo. Los mecanismos de sin sentido y de cambio de marco se detallan en un tema relacionado.

Key concepts

• Sustitución de un solo nucleótido
• Transición versus transversión
• Cambio sinónimo (silencioso)
• Cambio de sentido erróneo (no sinónimo)
• Sustitución conservadora versus no conservadora
• Predicción de patogenicidad in silico (por ejemplo, SIFT)
• Clasificación de variantes (ACMG/AMP)
• Conservación evolutiva como evidencia

Mechanisms

Las mutaciones puntuales surgen con mayor frecuencia como sustituciones de bases durante la replicación del ADN o por daño no reparado; las sustituciones se denominan transiciones (purina a purina o pirimidina a pirimidina) o transversiones (purina a pirimidina o viceversa). En la secuencia codificante, la consecuencia depende de la redundancia del código genético: un cambio sinónimo deja el aminoácido sin cambios, un cambio de sentido erróneo sustituye un aminoácido diferente y un cambio sin sentido introduce una parada prematura. El impacto funcional de una sustitución de sentido erróneo depende de propiedades como la similitud química de los aminoácidos intercambiados y la conservación evolutiva de la posición afectada; herramientas computacionales como SIFT utilizan la homología de secuencia y la conservación para predecir si una sustitución es tolerada o deletérea (Kumar et al., 2009; Chun & Fay, 2009).

Clinical relevance

Las variantes de sentido erróneo representan una gran parte de las variantes de significado incierto encontradas en la secuenciación clínica, porque predecir si un cambio de aminoácido interrumpe la función de la proteína es difícil. La interpretación se basa en múltiples líneas de evidencia —frecuencia poblacional, conservación, predicción in silico, datos funcionales y segregación— combinadas bajo el marco ACMG/AMP. Este tema describe cómo se caracterizan y nombran dichas variantes (HGVS) y no es una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Epidemiology

Las sustituciones de un solo nucleótido son la clase más numerosa de diferencia de secuencia entre genomas humanos, y se predice que una fracción sustancial de las sustituciones codificantes portadas por cualquier individuo son funcionalmente deletéreas (Chun & Fay, 2009).

Evidence & guidelines

El consenso ACMG/AMP (Richards et al., 2015) especifica cómo se ponderan las predicciones computacionales, la conservación, la frecuencia y la evidencia funcional al clasificar variantes de sentido erróneo y otras, mientras que la nomenclatura HGVS (den Dunnen et0 al., 2016) estandariza cómo se escribe una sustitución.

Debates

¿Cuánto peso deben tener las predicciones in silico?

Los predictores computacionales de patogenicidad para variantes de sentido erróneo son útiles pero imperfectos y están parcialmente correlacionados entre sí; los marcos de consenso los tratan como evidencia de apoyo, no decisiva, y advierten contra la dependencia excesiva.

Seminal works

• kumar-2009
• richards-2015

Frequently asked questions

¿Cada variante de sentido erróneo causa enfermedad?

No. Muchas sustituciones de aminoácidos son toleradas y benignas. La significación clínica se evalúa caso por caso utilizando la frecuencia poblacional, la conservación, la predicción computacional, los estudios funcionales y los datos de herencia, en lugar de solo el estado de sentido erróneo.

¿Cuál es la diferencia entre un cambio sinónimo y uno de sentido erróneo?

Una sustitución sinónima (silenciosa) cambia el codón pero aún especifica el mismo aminoácido, por lo que la secuencia de proteínas no cambia; una sustitución de sentido erróneo cambia el codón para que se incorpore un aminoácido diferente.