Variaciones Estructurales Cromosómicas

Las variaciones estructurales cromosómicas son reordenamientos a gran escala del genoma —deleciones, duplicaciones, inserciones, inversiones y translocaciones— que alteran el orden, la orientación o la cantidad de ADN en segmentos que van desde kilobases hasta brazos cromosómicos completos. Constituyen un componente principal de la diversidad genética y una causa importante de enfermedad, actuando a veces al alterar la dosificación génica y otras veces al interrumpir genes o su contexto regulador en los puntos de ruptura de los reordenamientos.

Definition

La variación estructural cromosómica es una clase de cambio genómico que implica segmentos típicamente mayores de un kilobase, incluyendo deleciones, duplicaciones, inserciones, inversiones y translocaciones, que pueden ser equilibradas (sin ganancia o pérdida neta de material) o desequilibradas (con ganancia o pérdida).

Scope

Este tema abarca los reordenamientos estructurales de los cromosomas: cambios equilibrados como las inversiones y las translocaciones recíprocas que preservan el contenido genético total, y cambios desequilibrados como las deleciones y duplicaciones que lo alteran. Se aborda cómo surgen estas variantes, cómo se detectan y los mecanismos por los cuales causan enfermedades. Los cambios de dosificación definidos específicamente por el número de copias se tratan con mayor detalle en el tema relacionado sobre la variación del número de copias; esta entrada es material de referencia, no una guía clínica.

Key concepts

• Deleción y duplicación
• Inversión
• Translocación (recíproca y Robertsoniana)
• Reordenamiento equilibrado versus desequilibrado
• Punto de ruptura e interrupción génica
• Recombinación homóloga no alélica
• Trastornos genómicos
• Efecto de posición

Mechanisms

Las variantes estructurales surgen a través de varios mecanismos, incluyendo la recombinación homóloga no alélica entre secuencias repetidas (favorecida en regiones flanqueadas por duplicaciones segmentarias), la unión de extremos no homólogos y errores basados en la replicación. La consecuencia de la enfermedad depende del tipo y la ubicación del reordenamiento: las deleciones y duplicaciones desequilibradas alteran la dosificación de los genes que abarcan; las inversiones y translocaciones equilibradas pueden ser inofensivas si no afectan a los genes, pero pueden interrumpir un gen en un punto de ruptura o separar un gen de sus elementos reguladores (un efecto de posición). Los reordenamientos recurrentes mediados por repeticiones flanqueantes dan lugar a trastornos genómicos reconocidos (Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006). Grandes estudios poblacionales han catalogado miles de variantes estructurales por genoma, la mayoría de ellas benignas (Sudmant et al., 2015).

Clinical relevance

Las variantes estructurales subyacen a muchos trastornos cromosómicos y genómicos y contribuyen a afecciones del desarrollo y reproductivas; los reordenamientos equilibrados pueden ser clínicamente silenciosos en un portador, pero pueden causar resultados desequilibrados en la descendencia. Diferentes ensayos (cariotipado, micromatrices cromosómicas y secuenciación del genoma) detectan diferentes rangos de tamaño y tipos de cambios estructurales. Este tema describe cómo surgen y se caracterizan estas variantes y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Epidemiology

La secuenciación a escala poblacional muestra que las variantes estructurales, aunque mucho menos numerosas que las variantes de un solo nucleótido, afectan a un mayor número total de pares de bases por genoma; el mapa integrado de 2.504 genomas catalogó decenas de miles de sitios de variantes estructurales, la mayoría comunes y benignas (Sudmant et al., 2015).

Debates

¿Puede un reordenamiento equilibrado causar enfermedad?

Una translocación o inversión equilibrada preserva el material genético total y puede ser benigna, pero aún puede causar enfermedad si un punto de ruptura interrumpe un gen o su región reguladora, y puede producir gametos desequilibrados que conducen a descendencia afectada, por lo que el equilibrio a nivel cromosómico no garantiza un efecto neutro.

Seminal works

• feuk-2006
• stankiewicz-2010
• sudmant-2015

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un reordenamiento equilibrado y uno desequilibrado?

Un reordenamiento equilibrado (como una translocación recíproca o una inversión) reorganiza el ADN sin ganancia o pérdida neta de material genético, mientras que un reordenamiento desequilibrado (como una deleción o duplicación) altera la cantidad total de ADN presente.

¿En qué se diferencian las variantes estructurales de las mutaciones puntuales?

Las mutaciones puntuales cambian uno o unos pocos nucleótidos, mientras que las variantes estructurales implican segmentos más grandes —típicamente un kilobase o más— que son delecionados, duplicados, invertidos o movidos, afectando a menudo a muchos genes o a su regulación simultáneamente.